DETRUSITOL

DETRUSITOL* 2mg. Cada comprimido contiene: tolterodina L-tartrato 2mg. Celulosa microcristalina, fosfato hidrógeno de calcio, almidón glicolato de sodio, estearato de magnesio, sílice coloidal, metilhidroxipropilcelulosa, ácido esteárico, dióxido de titanio.

DETRUSITOL* Comprimidos está indicado para el tratamiento de vejiga hiperactiva con síntomas de emergencia urinaria, frecuencia o incontinencia urinaria.

Adultos (incluye a los ancianos): la dosis diaria recomendada de tolterodina es de 4mg. La dosis de DETRUSITOL* es 1 comprimido de 2mg dos veces al día. La dosis diaria total se puede disminuir hasta 2mg, en función de la tolerabilidad de la persona. Uso en pediatría: no se han establecido la seguridad y la efectividad de tolterodina en pacientes pediátricos. Uso geriátrico: no se observaron diferencias generales entre los pacientes más jóvenes y los pacientes de edad avanzada. Uso en pacientes con función renal disminuida: para los pacientes que padecen función renal disminuida, la dosis diaria recomendada es de 2mg (es decir, comprimidos de tolterodina de 1mg dos veces al día). (Ver Precauciones). Uso en pacientes con función hepática disminuida: para los pacientes que padecen función hepática disminuida, la dosis diaria recomendada es de 2mg (es decir, comprimidos de tolterodina de 1mg dos veces al día). (Ver Precauciones). Uso con inhibidores potentes del CYP3A4: la dosis diaria recomendada es de 2mg (es decir, comprimidos de 1mg de tolterodina dos veces al día) para aquellos pacientes que reciben concomitantemente ketoconazol u otros inhibidores potentes del CYP3A4 (ver Precauciones, Inhibidores de la isoenzima CYP3A4 e Interacciones).

DETRUSITOL* Comprimidos está contraindicado en pacientes con retención urinaria, retención gastrointestinal o glaucoma de ángulo estrecho no controlado. DETRUSITOL* también está contraindicado en pacientes con comprobada hipersensibilidad a la droga o a alguno de los componentes de la formulación.

La tolterodina puede causar efectos antimuscarínicos leves a moderados, tales como, sequedad bucal, dispepsia y reducción de la secreción lacrimal. Ensayos clínicos: a continuación se detallan los eventos adversos considerados como potencialmente relacionados con la droga que se observaron en los estudios realizados con la tolterodina en comprimidos. Infecciones e infestaciones: bronquitis. Desórdenes del sistema inmune: reacciones alérgicas. Desórdenes psiquiátricos: confusión. Desórdenes del sistema nervioso: mareos, cefalea, somnolencia. Desórdenes visuales: visión anormal (incluso anomalías de la acomodación), xeroftalmia. Desórdenes del oído y laberinto: vértigo. Desórdenes vasculares: rubor. Desórdenes gastrointestinales: sequedad bucal, dolor abdominal, constipación, dispepsia, flatulencia, reflujo gastroesofágico, diarrea. Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo: sequedad de piel. Desórdenes urinarios y renales: retención urinaria, disuria. Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración: dolor de pecho, fatiga, artralgia. Investigaciones: aumento de peso. Experiencia poscomercialización: se han reportado los siguientes eventos adversos asociados con tolterodina: desórdenes del sistema inmune: reacciones anafilactoideas. Desórdenes psiquiátricos: desorientación, alucinaciones. Desórdenes del sistema nervioso: deterioro de la memoria. Desórdenes cardíacos: taquicardia, palpitaciones. Desórdenes gastrointestinales: diarrea. Desórdenes de la piel y tejido subcutáneo: angioedema. Desórdenes generales y condiciones del sitio de administración: edema periférico. Casos de empeoramiento de los síntomas de demencia (por ejemplo confusión, desorientación, delusión) han sido reportados luego de haberse iniciado la terapia con tolterodina en pacientes que estén tomando inhibidores de la colinesterasa como tratamiento de la demencia.

Generales: riesgo de retención urinaria y de retención gastrointestinal: DETRUSITOL* Comprimidos debe administrarse con precaución a pacientes con obstrucción clínicamente significativa del flujo urinario debido al riesgo de retención urinaria y a pacientes con trastornos gastrointestinales de tipo obstructivo, tales como estenosis pilórica, debido al riesgo de retención gástrica (ver Contraindicaciones). Disminución de la motilidad gastrointestinal: DETRUSITOL*, como otras drogas antimuscarínicas, debe administrarse con precaución en pacientes con motilidad gastrointestinal disminuida. Glaucoma de ángulo estrecho controlado: DETRUSITOL* debe administrarse con precaución a pacientes en tratamiento del glaucoma de ángulo estrecho. Efecto en insuficiencia hepática y renal: en los pacientes con función hepática o función renal significativamente reducida, la dosis recomendada de DETRUSITOL* es de 1mg dos veces al día (ver Farmacología, Farmacocinética). Miastenia grave: DETRUSITOL* debe administrarse con precaución en pacientes con miastenia grave, enfermedad que se caracteriza por actividad colinérgica disminuida a nivel de la unión neuromuscular. Pacientes con prolongación congénita o adquirida del intervalo QT: en un estudio acerca del efecto de los comprimidos de liberación inmediata de tolterodina sobre el intervalo QT, se observó que el efecto sobre el intervalo QT era mayor para 8mg/día (el doble de la dosis terapéutica) que para 4mg/día y era más pronunciado en los malos metabolizadores del CYPD26 que en los buenos metabolizadores (ver Farmacología, Farmacocinética). El efecto de la administración de 8mg/día de tolterodina no fue tan intenso como el observado después de cuatro días de dosis terapéutica con el control activo moxifloxacina. Sin embargo, coincidieron los intervalos de confianza. Se deben tener en cuenta estas observaciones al momento de tomar la decisión clínica de recetar cápsulas de tolterodina de liberación inmediata a aquellos pacientes: con prolongación congénita o adquirida (y registrada) del intervalo QT; pacientes que toman antiarrítmicos de Clase IA (por ejemplo: quinidina, procainamida) o de Clase III (por ejemplo: amiodarona, sotalol). Inhibidores de la isoenzima CYP3A4: el ketoconazol, un potente inhibidor de la enzima CYP3A4 que metaboliza la droga, aumentó de manera significativa las concentraciones plasmáticas de la tolterodina cuando se los administró concomitantemente a pacientes que eran malos metabolizadores (ver Farmacología). En pacientes que estén tomando ketoconazol u otros potentes inhibidores de la isoenzima CYP3A4, tales como otros antifúngicos del grupo de los azoles (por ej.: itraconazol, miconazol) o antibióticos macrólidos (por ej.: eritromicina, claritromicina), ciclosporinas o vinblastina, la dosis recomendada de DETRUSITOL* es de 2mg diarios. Interacciones entre la droga y los análisis de laboratorio: no se han estudiado las interacciones entre la tolterodina y los análisis de laboratorio. Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: se realizaron estudios sobre la carcinogenicidad con tolterodina en ratones y ratas. La exposición a la tolterodina en los estudios de carcinogenicidad fue de 9 a 14 veces mayor que la prevista en seres humanos. No se observó un aumento de la incidencia de tumores ni en los ratones ni en las ratas. No se observaron efectos mutagénicos de la tolterodina en una batería de pruebas in vitro, incluidos los ensayos de mutación bacteriana (prueba de Ames) en cuatro cepas de Salmonella typhimurium y en dos cepas de Escherichia coli, en un ensayo de mutación genética realizado en células de linfoma de ratón L5178Y y pruebas de aberración cromosómica en linfocitos humanos. La tolterodina también arrojó resultado negativo in vivo en la prueba de micronúcleo de médula ósea en ratones. Embarazo: los estudios realizados con hembras de ratón preñadas demostraron que altas dosis de tolterodina (30 a 40mg/kg/día, aproximadamente 20 a 28 veces mayores que las dosis diarias para seres humanos) pueden producir una reducción del peso fetal, embrioletalidad y un aumento de la incidencia de malformaciones fetales. No se han realizado estudios de tolterodina en mujeres embarazadas. Por lo tanto, DETRUSITOL* sólo debe administrarse durante el embarazo si el potencial beneficio para la madre justifica el potencial riesgo para el feto. Lactancia: la tolterodina se excreta a través de la leche en los ratones. Se desconoce si la tolterodina se excreta en la leche humana. Por lo tanto DETRUSITOL* no debe administrarse durante la lactancia. En el caso de las madres en período de lactancia, se deberá tomar la decisión de suspender la lactancia o de suspender el tratamiento con DETRUSITOL*.

Fluoxetina: la fluoxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y un potente inhibidor de la actividad del CYP2D6. En un estudio realizado para evaluar el efecto de la fluoxetina sobre la farmacocinética de la tolterodina de liberación inmediata y sus metabolitos se observó que la fluoxetina inhibe significativamente el metabolismo de la tolterodina de liberación inmediata en los buenos metabolizadores, lo cual produce un incremento de 4,8 veces en el AUC de la tolterodina. Se observó una reducción del 52% en la Cmáx y una reducción del 20% en el AUC del metabolito 5-hidroximetilo. Por lo tanto, la fluoxetina altera la farmacocinética en pacientes que, de otro modo, serían buenos metabolizadores de la tolterodina de liberación inmediata y hace que su perfil farmacocinético se asemeje al de los malos metabolizadores. La suma de las concentraciones séricas no unidas de la tolterodina de liberación inmediata y del metabolito 5-hidroximetilo es sólo un 25% mayor durante la interacción. No se requiere ajustar la dosis cuando se coadministran tolterodina y fluoxetina. Otras drogas que se metabolizan a través de las isoenzimas del citocromo P450: la tolterodina de liberación inmediata no produce interacciones clínicamente significativas con las drogas que se metabolizan a través de las principales enzimas del citocromo P450. Los datos de interacción entre drogas in vivo indican que la tolterodina de liberación inmediata no inhibe de manera clínicamente relevante las isoenzimas CYP1A2, 2D6, 2C9, 2C19 o 3A4, según surge de la ausencia de influencia sobre las drogas marcadoras cafeína, debrisoquina, S-warfarina y omeprazol. Los datos in vitro indican que la tolterodina de liberación inmediata es un inhibidor competitivo de la isoenzima CYP2D6 a concentraciones elevadas (Ki 1,05mM), mientras que la tolterodina de liberación inmediata y el metabolito 5-hidroximetilo carecen de un significativo potencial inhibitorio respecto de las otras isoenzimas. Inhibidores de la isoenzima CYP3A4: se estudió el efecto de una dosis diaria de 200mg de ketoconazol sobre la farmacocinética de la tolterodina de liberación inmediata en 8 voluntarios sanos, todos los cuales eran malos metabolizadores. Ante la presencia del ketoconazol, la Cmáx media y el AUC de la tolterodina aumentaron 2 y 2,5 veces, respectivamente. Sobre la base de estas observaciones, otros potentes inhibidores de la isoenzima CYP3A, como otros antifúngicos del grupo de los azoles (por ej.: itraconazol, miconazol), o los antibióticos macrólidos (por ej.: eritromicina, claritromicina), las ciclosporinas o la vinblastina también pueden producir un aumento de las concentraciones plasmáticas de la tolterodina (ver Precauciones y Dosificación). Un estudio clínico con drogas marcadoras para las principales isoenzimas P450 no ha mostrado ninguna evidencia que la actividad de CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 o 1A2 sea inhibida por tolterodina. Warfarina: en voluntarios sanos, la coadministración de 4mg de tolterodina de liberación inmediata (2mg dos veces al día) durante 7 días y una única dosis de 25mg de warfarina el día 4 no tuvo efecto alguno sobre el tiempo de protrombina, la supresión del Factor VII o la farmacocinética de la warfarina. Anticonceptivos orales: la administración de 4mg de tolterodina de liberación inmediata (2mg dos veces al día) no tuvo efecto alguno sobre la farmacocinética de un anticonceptivo oral (etinilestradiol 30mg/levonorgestrel 150mg), según quedó demostrado por el monitoreo del etinilestradiol y del levonorgestrel durante 2 meses en voluntarias sanas. Diuréticos: la coadministración de hasta 8mg de tolterodina de liberación inmediata (4mg dos veces al día) durante un máximo de 12 semanas con agentes diuréticos, tales como indapamida, hidroclorotiazida, triamtireno, bendroflumetiazida, clorotiazida, metilclorotiazida o furosemida, no produjo efectos electrocardiográficos (ECG) adversos. Efectos sobre la capacidad para conducir y operar máquinas: se podrá ver afectada negativamente la capacidad para conducir y operar maquinarias. Se debe recomendar al paciente que actúe con prudencia. Se debe advertir a los pacientes que los agentes antimuscarínicos como DETRUSITOL* pueden producir los siguientes efectos: visión borrosa, mareos o somnolencia.

Conservar a temperatura ambiente no superior a 25°C. Proteger de la luz y de la humedad.

La dosis más elevada administrada a voluntarios humanos de tolterodina fue de 12,8mg en una dosis única. Los eventos adversos más severos observados fueron alteraciones de la acomodación visual y dificultades de micción. La sobredosis de DETRUSITOL* podría provocar efectos anticolinérgicos centrales graves y debe ser tratada en tal sentido. En caso de sobredosis de tolterodina, se deberán tomar medidas estándar de apoyo para controlar la prolongación del intervalo QT (ver Precauciones y Farmacología). Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. - Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

DETRUSITOL*: envases con 28 y 56 comprimidos.