VALPAKINE GRAGEAS

Es un agente antiepiléptico "mayor" que se emplea en diferentes formas clínicas de la enfermedad convulsiva: pequeño mal, crisis de ausencia y como adyuvante en las crisis mixtas. El ácido valproico se presenta bajo diversas sales y derivados (sódica, magnésica, piroxil, divalproato) que se emplean indistintamente en la práctica; pero la sal magnésica (valproato de magnesio) ha demostrado ser la más efectiva y mejor tolerada con un menor índice de efectos secundarios. Este anticomicial es totalmente diferente de los otros fármacos de este grupo terapéutico (fenobarbital, carbamazepina) tanto estructuralmente (no tiene radicales unidos en su estructura química) como farmacológicamente, ya que posee otros efectos (antianóxico) a nivel periférico evitando la inactivación del metabolismo muscular y la apnea de la crisis convulsiva, y ansiolítico por su acción gabaérgica. Está comprobado que la epilepsia se debe a descargas neuronales exageradas en las cuales hay una disminución importante del GABA (ácido gamma aminobutírico), principal neuroinhibidor del SNC. Independientemente de la etiología de la epilepsia, los niveles del GABA se encuentran disminuidos. Existen algunos datos probados y otros aún en estudio sobre el mecanismo de acción del valproato de magnesio. Algunos autores han demostrado que el ácido valproico por sí mismo inhibe la descarga neuronal y en ocasiones potencializa las acciones inhibitorias del GABA sobre la descarga neuronal. La teoría más ampliamente aceptada es que el ácido valproico refuerza el efecto inhibitorio del GABA a través de un aumento de la síntesis o una disminución de la degradación de este neurotransmisor. Hay mayores evidencias en favor del aumento de los niveles del GABA en el cerebro por medio de la acción inhibidora del valproato sobre la enzima GABA transaminasa. También se considera que el valproato actúa sobre la neurona de un modo directo y al mismo tiempo aumenta la cantidad de GABA cerebral. Se ha encontrado también que el valproato actúa en los receptores postsinápticos aumentando en ese lugar la acción inhibitoria del GABA. El valproato de magnesio hace disminuir los niveles de aspartato cerebral con aumento de GABA, protegiendo al paciente contra crisis audiógenas. El mecanismo por el cual el ácido valproico actúa como preventivo en la migraña, no está bien establecido. Este fármaco al ser GABA-adrenérgico y tener acción sobre los receptores GABA, incluyendo aquellos del rafe dorsal, provoca una disminución de la descarga de las neuronas serotoninérgicas, previniendo la vasodilatación observada en las crisis de migraña. Estos efectos antimigrañosos también pueden estar relacionados con la reducción de la hiperexcitabilidad ocasionada por el glutamato. La sal magnésica del ácido valproico se absorbe rápidamente luego de su administración, siendo las formas farmacéuticas mejor toleradas y con menor incidencia de efectos secundarios digestivos las tabletas y las grageas con capa entérica. En este punto la absorción digestiva del fármaco lleva 30 a 60 minutos con las tabletas o la solución, en tanto que es mucho más lenta (2 a 8 horas) para las grageas con cobertura entérica. La biodisponibilidad es casi total (100%) y su biotransformación metabólica es casi completa antes de su eliminación (sólo el 1 al 3% de la dosis administrada aparece inalterada en la orina). La concentración sérica máxima se alcanza en 1 a 2 horas para las tabletas y en 3 a 12 horas para las grageas entéricas. Se han observado algunas variaciones circadianas en los niveles sanguíneos del valproato, que pueden explicarse por la existencia de una circulación enterohepática del medicamento. La distribución del valproato se limita primeramente al líquido extracelular y a la circulación. La penetración a los tejidos es muy limitada. El volumen aparente de distribución del valproato es entre 0,1 a 0,4l/kg. El líquido cefalorraquídeo en el hombre contiene niveles de valproato similares a los niveles hemáticos, mientras que los niveles en tejido cerebral varían entre 6,8 y 27,9% de los niveles plasmáticos. La vida media encontrada del valproato es entre 8 y 15 horas, aunque hay estudios en los que se le encuentra una vida media de 15 y 17 horas. La vida media puede variar con la edad y sobre todo se reduce en aquellos pacientes que están recibiendo más de un medicamento. El valproato disminuye de la sangre de una manera biexponencial indicando un modelo de dos compartimientos farmacocinéticos. La vida media terminal parece ser de 15 a 17 horas y es independiente de la dosis administrada. Sin embargo, la farmacocinética de la primera fase de eliminación es dependiente de la dosis. La vida media de esta fase es más corta para dosis altas de valproato que para dosis bajas. Se ha encontrado que el valproato se une en cerca del 90% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. La fracción unida a alfa y gammaglobulina es pequeña. El valproato se une a dos sitios de saturación de proteínas, uno de afinidad alta y otro de afinidad baja. La unión a las proteínas del valproato se traduce en una retención del medicamento por más tiempo y su inactivación temporal. Solamente el valproato libre tiene actividad farmacológica, puesto que sólo la forma libre se difunde en el cerebro. Ciertos factores pueden influir en el porcentaje de desunión del medicamento, como la presencia de niveles reducidos de albúmina en la sangre, lo que ocurre por ejemplo en los recién nacidos con insuficiencia hepática. Es recomendable llevar a cabo un análisis del nivel de albúmina sanguínea antes de comenzar el tratamiento antiepiléptico con valproato. La conjugación con el ácido glucurónico es la principal vía metabólica a nivel del retículo endoplasmático. Finalmente el 70% de la dosis se elimina por vía renal y en pequeñas cantidades por heces.

Tratamiento de la epilepsia (crisis de ausencia, pequeño mal). Como coadyuvante en el tratamiento de las crisis mixtas de epilepsia.

La dosis usual para adultos es de 5mg a 15mg/kg/día por vía oral, la dosis se aumenta cada semana 5mg a 10mg/kg/día según tolerancia, hasta un máximo de 60mg/kg/día. La dosis usual pediátrica (para niños de 1 a 12 años) es 15mg a 45mg/kg/día.

Hepatotoxicidad grave o mortal (mayor riesgo en niños que reciben otros anticonvulsivos en forma simultánea), calambres abdominales, alteraciones intestinales, diarrea, temblores, náuseas, vómitos, rash cutáneo, somnolencia, inhibición de la agregación plaquetaria, trombocitopenia, hemorragias, hematomas.

La hipoprotrombinemia inducida por el ácido valproico puede aumentar la actividad de los derivados de la cumarina e indandiona, y aumentar el riesgo de hemorragias en pacientes que reciben heparina o trombolíticos. El uso simultáneo con antidepresivos tricíclicos, haloperidol, inhibidores de la monoaminooxidasa y fenotiazinas puede potenciar la depresión del SNC y disminuir el umbral convulsivo. La administración con medicamentos hepatotóxicos puede aumentar el riesgo de hepatotoxicidad. La administración con inhibidores de la agregación plaquetaria puede aumentar el riesgo de hemorragias. Está plenamente demostrado que el ácido valproico potencializa el efecto anticonvulsivante del fenobarbital, por lo cual debe reducirse la dosis de ambos hasta lograr el control de una crisis. Aunque potencializa su efecto antiepiléptico, no aumentó el efecto hipnótico del fenobarbital. Cuando se administra con difenilhidantoína puede dar lugar a crisis convulsivas imprevistas o a toxicidad por esta droga por interferir en su unión a las proteínas; disminuyen los niveles séricos de esta última, porque la afinidad del valproato hacia las proteínas es mayor que la de la difenilhidantoína. Sin embargo, esto trae consigo un incremento de la fracción libre de difenilhidantoína y un aumento en la depuración hepática; debido a esto pueden presentarse efectos tóxicos que son debidos no al valproato sino a la difenilhidantoína. Si se administran juntos durante el embarazo, puede aumentar la incidencia de malformaciones congénitas descritas en el síndrome feto-hidantoína (paladar hendido, labio leporino, malformaciones cardíacas, hipoplasia digital y displasia de uñas). Con la etosuccimida, el valproato inhibe su metabolismo, produciendo un aumento de hasta 53% del nivel sérico de succimida. Si se agrega valproato a la carbamazepina, se ha observado sedación, diplopía y somnolencia, efectos transitorios que se eliminan reduciendo o quitando la carbamazepina de su ligadura a las proteínas, por parte del valproato. Lo mismo sucede cuando se emplea valproato con otros medicamentos que tienen gran afinidad por las proteínas como los anticoagulantes. También los otros medicamentos pueden ejercer algún efecto sobre el valproato. El fenobarbital, la difenilhidantoína y la carbamazepina inducen el metabolismo del ácido valproico y pueden dar lugar a menores concentraciones séricas y menor vida media, por aumento de la actividad de las enzimas microsómicas hepáticas. En ocasiones es tan fuerte este efecto que no pueden obtenerse niveles plasmáticos óptimos del ácido valproico. La aspirina y la fenilbutazona desplazan al ácido valproico de su unión con las proteínas, lo que puede traducirse en aumento de la depuración plasmática. Cuando se administra ácido valproico con alimentos, éstos no influyen en la cantidad de absorción, solamente la retardan. La asociación con otros antiepilépticos requerirá ajustar la dosis de cada uno para evitar la aparición de efectos indeseables. El uso simultáneo con barbitúricos o primidona puede aumentar las concentraciones séricas de éstos, debido al desplazamiento de las uniones a proteínas con el consiguiente riesgo de toxicidad neurológica y depresión del SNC. En caso de asociarse con fenobarbital, la dosis de éste no debe exceder de 200mg al día, porque el ácido valproico potencializa su efecto. El ácido valproico se une fuertemente a las proteínas, por lo que puede desplazar a otros fármacos que tienen la misma propiedad y deberá tomarse en cuenta en pacientes con alteraciones hepáticas, hematológicas y en diabéticos.

Hipersensibilidad al ácido valproico u otros valproatos. Insuficiencia hepática severa. Embarazo (puede producir anomalías en el tubo neural en el feto).

Pueden presentarse molestias gastrointestinales y depresión del SNC manifestadas como temblor, debilidad, ataxia, pérdida del reflejo extensor y sueño. Pudiera presentarse degeneración grasa hepática en aquellas personas con algún padecimiento hepático preexistente. Cuando se administra valproato con algún otro fármaco, los signos tóxicos dependerán del grado de afinidad a las proteínas del otro medicamento. Así, por ejemplo, en caso de sobredosis del ácido valproico (36g) tomado con fenobarbital (1g) y fenitoína (300mg) se ha reportado coma. Se recomienda suspensión del tratamiento. Monitoreo del estado cardiovascular. Lavado gástrico. Hidratación parenteral. Oxigenoterapia. Ventilación pulmonar. Tratamiento sintomático (aminas vasoactivas, diuréticos, cardiotónicos, etc.).