AFINITOR

Inhibidor de protein quinasa. Código ATC: L01XE10.

Composición

Cada comprimido de Afinitor 2,5 mg contiene: Everolimus 2,5 mg. Excipientes: butilhidroxitolueno 0,05 mg, estearato de magnesio 0,63 mg, lactosa monohidratada 2,45 mg, hidroxipropilmetilcelulosa 22,5 mg, crospovidona 25,0 mg, lactosa anhidra 71, 88 mg c.s. Cada comprimido de Afinitor® 5 mg contiene: Everolimus 5 mg. Excipientes: butilhidroxitolueno 0,10 mg, estearato de magnesio 1,25 mg, lactosa monohidratada 4,90 mg, hidroxipropilmetilcelulosa 45 mg, crospovidona 50 mg, lactosa anhidra 143, 78 mg c.s. Cada comprimido de Afinitor® 10 mg contiene: Everolimus 10 mg. Excipientes: butilhidroxitolueno 0,20 mg, estearato de magnesio 2,50 mg, lactosa monohidratada 9,80 mg, hidroxipropilmetilcelulosa 90 mg, crospovidona 100 mg, lactosa anhidra 287,50 mg c.s.

Indicaciones

Afinitor® está indicado: Para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales avanzado, en los que la enfermedad ha progresado durante o después del tratamiento con una terapia dirigida al factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). Para el tratamiento de pacientes con astrocitoma subependimario de células gigantes (ASCG) asociado con esclerosis tuberosa (ET) que requiere intervención terapéutica, pero no es candidato para la resección quirúrgica curativa. La efectividad de Afinitor® se basa en un análisis del cambio del volumen de SEGA. No se ha demostrado beneficio clínico tal como la mejora en los síntomas relacionados. Para el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados de origen pancreático (PNET) progresados en pacientes con enfermedad irresecable, localmente avanzada o metastásica. La seguridad y eficacia de Afinitor® en el tratamiento de pacientes con tumores carcinoides no han sido establecidas. Para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos, en combinación con inhibidor de la aromatasa, después de una terapia endocrina previa. Pacientes con complejo de esclerosis tuberosa (tuberous sclerosis complex, TSC) con angiomiolipoma renal que no requiere cirugía inmediata.

Dosis

Afinitor® debe administrarse por vía oral una vez al día, a la misma hora todos los días, consistentemente con o sin alimentos (ver Farmacocinética). Los comprimidos deben ser deglutidos enteros con un vaso con agua. No se deben masticar ni triturar. Si el paciente no puede ingerir los comprimidos de Afinitor®, estos deben dispersarse por completo en un vaso de agua (que contenga unos 30 mL) agitando con suavidad el contenido, inmediatamente antes de beberlo. Seguidamente debe enjuagarse el vaso con el mismo volumen de agua y el paciente debe beber toda esta agua para tener la seguridad de que se administra la dosis completa. (Ver Farmacocinética). Es necesario continuar con el tratamiento mientras se observen beneficios clínicos y no surjan reacciones adversas intolerables. Población destinataria en general: Adultos: Posología en cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos, tumores neuroendocrinos avanzados de origen pancreático y en el carcinoma de células renales avanzado: La dosis recomendada de Afinitor® es de 10 mg una vez al día. El tratamiento con Afinitor® ha de instaurarlo un médico experimentado en el uso de terapias antineoplásicas. Posología en casos de complejo de esclerosis tuberosa con angiomiolipoma renal: Un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con TSC debe iniciar el tratamiento con Afinitor®. La dosis recomendada de Afinitor® es de 10 mg, tomada una vez al día. Reacciones adversas: el tratamiento de presuntas reacciones adversas graves o intolerables en el caso de pacientes que requieren ajustes de dosis en el cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales; tumores neuroendocrinos avanzados de origen pancreático; carcinoma de células renales avanzado y complejo de esclerosis tuberosa (TSC) con angiomiolipoma renal puede exigir la reducción momentánea de la dosis de Everolimus (Afinitor®) o la interrupción del tratamiento con Afinitor®. Si fuera necesario reducir la dosis, la dosis sugerida es aproximadamente 50 % más baja que la dosis diaria administrada previamente (ver Advertencias y Precauciones). En la Tabla 7 se resumen las recomendaciones de reducción de la dosis, interrupción o discontinuación de Afinitor® en el manejo de las ADR. También se proporcionan las recomendaciones generales de manejo que sean necesarias. El criterio clínico del médico tratante debe orientar el plan de manejo de cada paciente en función de la evaluación individual de beneficio-riesgo.Inhibidores moderados del CYP3A4 o de la glucoproteína P (PgP): Usar con cautela en caso de administrar Afinitor® combinado con inhibidores moderados del CYP3A4 o de la PgP. Si el paciente requiere la coadministración de estas medicaciones, se debe reducir la dosis de Afinitor® a aproximadamente al 50 % de la dosis previamente administrada. En los casos de reducción de la dosis por debajo de la concentración más baja de Afinitor® disponible, deberá considerarse la administración de la dosis día por medio. Posiblemente sea necesario reducir aún más la dosis para manejar las reacciones adversas (ver Precauciones). Inductores potentes del CYP3A4: Debe evitarse el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4. Si el paciente requiere el uso de estas medicaciones, debe considerarse incrementar la dosis de Afinitor® de 10 mg a 20 mg diarios (basado en datos farmacocinéticos), usando incrementos de 5 mg por vez. La dosis de Afinitor® es predictiva para ajustar el ABC al rango observado sin inductores. Sin embargo, no hay datos clínicos con la dosis ajustada en pacientes que están recibiendo inductores potentes de CYP3A4. Si el uso de inductores potentes del CYP3A4 es discontinuado, la dosis de Afinitor® debe regresar a la prescripta antes de la iniciación de dicho inductor (ver Precauciones e Interacciones). Pacientes adultos y pediátricos: Posología en astrocitoma subependimario de células gigantes (ASCG) asociado a esclerosis tuberosa (ET): El tratamiento con Afinitor® debe instaurarlo un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con ET que tenga acceso a servicios de determinación de las concentraciones sanguíneas de everolimus. En los pacientes en tratamiento por ASCG deben determinarse las concentraciones sanguíneas de everolimus (ver Determinación de las concentraciones sanguíneas de everolimus). Puede que haya que ajustar la dosis para obtener un efecto terapéutico óptimo. Las dosis toleradas y eficaces varían de unos pacientes a otros. La administración concurrente de tratamiento antiepiléptico puede afectar al metabolismo del everolimus y contribuir a esta diversidad (véase Interacciones). La administración de la dosis se personaliza en función del área de superficie corporal (Body Surface Area, BSA, en m2) mediante la fórmula de Dubois, donde el peso (weight, W) se expresa en kilogramos y la altura (height, H), en centímetros:La dosis diaria inicial recomendada de Afinitor® para el tratamiento de pacientes con TSC y SEGA es de 4,5 mg/m2, redondeada a la concentración más cerca a de comprimidos de Afinitor®. Asimismo, se pueden combinar diferentes concentraciones de los comprimidos de Afinitor® para lograr la dosis deseada. Unas dos semanas después de iniciar el tratamiento se deben determinar las concentraciones mínimas de everolimus en sangre. Se debe ajustar la dosis para lograr concentraciones mínimas de entre 3 y 15 ng/ml. Si las concentraciones son inferiores a 3ng/ml, se puede aumentar la dosis diaria en 2,5 mg cada 2 semanas según la tolerabilidad (ver Farmacología). Se debe evaluar el volumen del ASCG unos tres meses después de iniciar el tratamiento con Afinitor® y ajustar ulteriormente la dosis en función de las variaciones del volumen tumoral, la concentración mínima correspondiente y la tolerabilidad (ver Farmacología). Modificaciones de la dosis en casos de TSC con SEGA: El tratamiento de las reacciones adversas graves o intolerables puede exigir la reducción momentánea de la dosis o la interrupción del tratamiento con Afinitor® (ver Advertencias y Precauciones). Si fuera necesario reducir la dosis, la dosis sugerida es aproximadamente 50 % más baja que la dosis administrada previamente. En casos de reducción de la dosis por debajo de la concentración más baja disponible, deberá considerarse la administración de la dosis día por medio. Inhibidores moderados del CYP3A4 o de la glucoproteína P (PgP): Se debe ejercer cautela a la hora de administrar Afinitor® con inhibidores moderados del CYP3A4 o de la PgP. Si fuera necesario coadministrar un inhibidor moderado del CYP3A4 o de la PgP, reduzca la dosis diaria de Afinitor® en un 50 % aproximadamente. Tal vez sea necesario reducir aún más la dosis para mitigar las reacciones adversas (ver Advertencias, Precauciones e Interacciones). Se deben determinar las concentraciones mínimas de everolimus unas dos semanas después de la adición de un inhibidor moderado del CYP3A4 o de la PgP. Si se suspende la administración del inhibidor moderado, se debe volver a administrar la dosis de everolimus (Afinitor®) que se administraba antes de instaurar dicho inhibidor y determinar de nuevo la concentración mínima de everolimus unas dos semanas después (ver Advertencias y Precauciones). Inductores potentes del CYP3A4: Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4. Los pacientes que estén recibiendo también inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., fármacos antiepilépticos inductores de enzimas) pueden necesitar una dosis mayor de Afinitor® para lograr concentraciones mínimas de entre 5 y 15 ng/ml. Si las concentraciones son inferiores a 5 ng/ml, puede aumentarse la dosis diaria en 2,5 mg cada 2 semanas, comprobando la concentración mínima y evaluando la tolerabilidad antes de aumentarla. Si se suspende la administración del inductor potente, se debe volver a administrar la dosis de Afinitor® que se administraba antes de instaurar dicho inductor y determinar de nuevo la concentración mínima de everolimus unas dos semanas después (ver Advertencias y Precauciones). Determinación de las concentraciones sanguíneas de everolimus en los pacientes tratados por ASCG: Es preciso determinar las concentraciones sanguíneas de everolimus en los pacientes tratados por ASCG utilizando un método bioanalítico validado de cromatografía de líquidos acoplada a espectrometría de masas (LC-MS). Se medirán las concentraciones mínimas unas dos semanas después de la dosis inicial, después de cada cambio de dosis y después de iniciar o modificar la coadministración de inductores o inhibidores del CYP3A4 (ver Advertencias y Precauciones) o después de cualquier cambio en el estado hepático (Child-Pugh). Se debe ajustar la dosis con el objetivo de alcanzar concentraciones mínimas de everolimus de entre 3 y 15 ng/ml, según la tolerabilidad. La dosis se puede incrementar a fin de lograr una concentración mínima más alta dentro del rango objetivo, para obtener eficacia óptima, si no hay problemas de tolerabilidad (ver Características farmacológicas / Propiedades). Posología en poblaciones especiales: Población pediátrica: Afinitor® no ha sido estudiado en pacientes con SEGA . El uso de Afinitor no está recomendado en pacientes pediátricos con cáncer. No se recomienda el uso de Afinitor® en pacientes pediátricos con TSC que tienen angiomiolipoma renal sin SEGA. Las recomendaciones de administración de la dosis para los pacientes pediátricos con TSC y SEGA coinciden con aquellas para la población adulta correspondiente, excepto por los pacientes con disfunción hepática. El uso de Afinitor® no se recomienda en pacientes Pacientes de edad avanzada (de 65 años como mínimo): En estos pacientes no es necesario ajustar la dosis (ver Farmacología). Pacientes con insuficiencia renal: En estos pacientes no es necesario ajustar la dosis (ver Farmacología). Pacientes con insuficiencia hepática: Pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos, tumores neuroendocrinos avanzados de origen pancreático, carcinoma de células renales avanzado y TSC con angiomiolipoma renal. Insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) - dosis recomendada de 7.5 mg diarios. Insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) - dosis recomendada de 2.5 mg diarios. Insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C) - no recomendado. Si los beneficios deseados superan los riesgos, no se debe exceder de una dosis de 2.5 mg diarios. Deben realizarse ajustes de dosis si el estado hepático del paciente (Child-Pugh Clase C) cambia durante el tratamiento. Astrocitoma subependimario de células gigantes (ASCG) asociado con esclerosis tuberosa (ET). Pacientes ≥ 18 años de edad: Disfunción hepática leve (clase A de Child-Pugh): 75 % de la dosis calculada en función del BSA (redondeada a la concentración más cercana). Disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh): 25 % de la dosis calculada en función del BSA (redondeada a la concentración más cercana). Disfunción hepática grave (clase C de Child-Pugh): no se recomienda. Las concentraciones mínimas en sangre total del everolimus se deben evaluar aproximadamente 2 semanas después de iniciar el tratamiento o luego de cualquier cambio en el estado hepático (clase de Child-Pugh). La administración de la dosis se debe ajustar para lograr concentraciones mínimas de 3 a 15 ng/ml. La dosis se puede incrementar a fin de lograr una concentración mínima más alta dentro del rango objetivo, para obtener eficacia óptima, si no hay problemas de tolerabilidad. Si las concentraciones están por debajo de 3 ng/ml, la dosis diaria se puede incrementar en 2,5 mg, si no hay problemas de tolerabilidad. Pacientes de El uso de Afinitor® no se recomienda en pacientes Contraindicaciones.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de la rapamicina o a cualquiera de los excipientes. (Ver Advertencias y Precauciones)

Efectos secundarios

Cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos, tumores neuroendocrinos avanzados de origen pancreático, carcinoma de células renales avanzado y carcinoma de células renales avanzado: Resumen del perfil de seguridad: La información sobre reacciones adversas se basa principalmente en datos procedentes de cuatro ensayos aleatorizados de Fase III, con doble enmascaramiento y placebo controlados: BOLERO-2 (CRAD001Y2301): Afinitor® en combinación con exemestane en el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama metastásico o avanzado localmente con receptores de estrógeno positivos que son refractarias a letrozol o anastrozol. De los datos obtenidos de la fecha de corte de análisis interino (11-Febrero-2011), la duración mediana del tratamiento fue 14.6 semanas para pacientes recibiendo Afinitor® y 12.0 semanas para aquellos pacientes recibiendo placebo más exemestane. RADIANT-3 (CRAD001C2324): Afinitor® más un tratamiento complementario óptimo en pacientes con tumores neuroendocrinos pancreáticos avanzados. La duración mediana del tratamiento enmascarado del estudio fue de 37,8 semanas en los pacientes que recibieron Afinitor® y de 16,1 semanas en los del grupo del placebo. RECORD-1 (CRAD001C2240): Afinitor® más un tratamiento complementario óptimo en pacientes con carcinoma de células renales avanzado. La duración mediana del tratamiento enmascarado de estudio fue de 141 días en los pacientes que recibieron Afinitor® y de 60 días en los del grupo del placebo. Las reacciones adversas más frecuentes (con una incidencia igual o superior al 10% en al menos un ensayo Fase III y, a juicio del investigador, presuntamente relacionadas con el tratamiento) fueron (en orden decreciente): estomatitis, exantema, diarrea, fatiga, infecciones, astenia, náuseas, edema periférico, falta de apetito, cefalea, disgeusia, epistaxis, inflamación de la mucosa, neumonitis, pérdida de peso, vómitos, prurito, tos, disnea, piel seca, anomalías ungulares y fiebre (pirexia). Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes (frecuencia igual o superior al 2% en al menos un ensayo fundamental) fueron: estomatitis, fatiga, diarrea, infecciones, neumonitis y diabetes mellitus. Resumen tabulado de reacciones adversas obtenidas de los estudios clínicos: La Tabla 8 presenta la categoría de frecuencia de las reacciones adversas notificadas con una incidencia igual o superior al 5% en los pacientes que recibieron Afinitor® (10 mg/día) en al menos uno de los ensayos fundamentales; todos los términos incluidos se basan en el mayor porcentaje registrado en un ensayo fundamental. Las reacciones adversas se enumeran con arreglo a la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema se presentan las reacciones adversas por orden decreciente de frecuencia. Además, para clasificar cada reacción adversa en la correspondiente categoría de frecuencia, se ha seguido la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100, A continuación se detallan otras reacciones adversas importantes cuya frecuencia fue mayor en el grupo de Afinitor® que en el del placebo, aunque inferior al 5%, en al menos un ensayo fundamental. Todos los términos incluidos se basan en el mayor porcentaje registrado en un ensayo fundamental. Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Infrecuente: aplasia exclusivamente eritrocítica (eritroblastopenia) ( Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuente: deshidratación (2,5%), agravamiento de la diabetes mellitus existente (1,1%). Infrecuente: diabetes mellitus de nueva aparición ( Trastornos psiquiátricos: Frecuente: insomnio (3,3%). Trastornos del sistema nervioso: Infrecuente: ageusia ( Desórdenes Vasculares: Frecuente: Hemorragia (4.7%, mayormente grado 1 en varios sitios). Infrecuente: trombosis venosa profunda ( Trastornos cardíacos: Infrecuente: insuficiencia cardíaca congestiva ( Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino: Frecuente: embolia pulmonar (1,5%), hemoptisis (1,1%). Infrecuente: síndrome de dificultad respiratoria aguda (distrés respiratorio agudo) ( Trastornos gastrointestinales: Frecuente: dolor bucal (3,7%), dolor abdominal (3,6%), dispepsia (2,9%), disfagia (2,6%). Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuente: eritrodisestesia palmoplantar (4,7%), eritema (3,7%). Trastornos osteomusculares y del tejido conectivo: Frecuente: artralgia (2,8%). Trastornos renales y urinarios: Frecuente: proteinuria (2,5%), insuficiencia renal (2,3%, incluida la insuficiencia renal aguda), micción diurna elevada (1,8%). Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración: Frecuente: dolor torácico (1,1%). Infrecuente: cicatrización deficiente de heridas ( Se observaron anomalías de laboratorio importantes en al menos un ensayo pivote con mayor frecuencia en el grupo de Afinitor®que en placebo. En los cuatro ensayos de Fase III la mayoría de las anomalías de laboratorio importantes observadas se registraron con una frecuencia ≥10% (enumeradas por orden decreciente de frecuencia): Cifras reducidas de parámetros hematológicos tales como hemoglobina, linfocitos, trombocitos y neutrófilos (o colectivamente como pancitopenia). Cifras elevadas de parámetros bioquímicos, como colesterol, triglicéridos, glucosa, aspartato-transaminasa, creatinina, alanina-aminotransferasas y bilirrubina. Cifras reducidas de parámetros bioquímicos, como fosfato y potasio. La mayoría de las anomalías eran leves (grado 1) o moderadas (grado 2). Las anomalías de grado 4 abarcaron reducciones en las cifras de linfocitos (2,2%), hemoglobina (2%) y potasio (2%), neutrófilos, trombocitos y fosfato (cada cifra Complejo de esclerosis tuberosa (TSC) con angiomiolipoma renal: Resumen del perfil de seguridad: Los datos descritos abajo se basan en un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado de Fase III de Afinitor® (n = 79) en comparación con el placebo (n = 39) en pacientes con TSC que tienen angiomiolipoma o linfangioleiomiomatosis (LAM) esporádica con angiomiolipoma. La mediana de duración del tratamiento del estudio a ciego fue de 38,1 semanas (intervalo: 2 a 105) en pacientes que recibieron Afinitor® y 34,0 semanas (intervalo: 9 a 112) en los que recibieron el placebo. La exposición total fue de 67,7 pacientes-años en pacientes que recibieron Afinitor® y 29,9 pacientes-años en los que recibieron el placebo. La mediana de edad de los pacientes fue de 31,0 años (intervalo: 18,0 a 61,0). A la fecha límite, 91,1 % de los pacientes del grupo de Afinitor® y 66,7 % de los pacientes del grupo de placebo continuaban en el estudio. No fue evidente ninguna diferencia en la proporción de pacientes que interrumpieron el fármaco del estudio a causa de las ADR (2,5 % con Afinitor®, en comparación con 2,6 % con el placebo). Las ADR más frecuentes (incidencia ≥ 10 % y presuntamente relacionadas con el tratamiento, según el investigador) fueron estomatitis, hipercolesterolemia, acné, fatiga, anemia, aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre, leucopenia y náuseas. Las ADR de grados 3 y 4 más frecuentes (incidencia ≥ 2 % y presuntamente relacionadas con el tratamiento, según el investigador) fueron la estomatitis y amenorrea. Se informó una sola muerte en el grupo de Afinitor® como resultado del estado epiléptico de un paciente con antecedentes de ataques convulsivos severos; no hubo presunción de relación con el fármaco, según el investigador del estudio. Resumen tabulado de reacciones adversas al fármaco derivadas de ensayos clínicos: En la Tabla 9 se presentan las categorías por frecuencia de las ADR informadas con incidencia ≥ 5 % en los pacientes tratados con 10 mg/día de Afinitor® en este ensayo de Fase III. Las reacciones adversas a un medicamento de este estudio de Fase III se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema afectados de MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las ADR se clasifican según su frecuencia, de modo que aparecen primero las de mayor frecuencia. Además, la categoría de frecuencia correspondiente a cada ADR se basa en la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a A continuación se enumeran otras ADR que se han presentado con mayor frecuencia en el caso de Afinitor® que en el del placebo, pero con una incidencia Trastornos del sistema inmunitario: Frecuente: Hipersensibilidad (1,3 %). Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: Disgeusia (3,8 %) y ageusia (1,3 %). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuente: Epistaxis (3,8 %) y neumonitis (1,3 %). Trastornos del aparato urinario: Frecuente: Insuficiencia renal aguda (1,3 %). Trastornos del aparato reproductor y las mamas: Frecuente: Menorragia (3,8 %), hemorragia vaginal (3,8 %), atraso de la menstruación (1,3 %). Anomalías en los análisis de laboratorio clínicamente relevantes: Los informes de la mayoría de las anomalías en los análisis de laboratorio clínicamente relevantes tuvieron una incidencia ≥ 10 % (se enumeran en orden de frecuencia decreciente): Disminuciones de parámetros hematológicos como hemoglobina, leucocitos, neutrófilos, linfocitos y plaquetas. Aumento de parámetros químicos clínicos como colesterol, triglicéridos, aspartato y alanina transaminasas, glucosa y bilirrubina. Disminución de parámetros químicos clínicos como fosfatos en sangre. Casi todas las anomalías en los análisis de laboratorio fueron leves (grado 1) o moderadas (grado 2). Las anomalías en los análisis de laboratorio de grados 3 y 4 más frecuentes fueron reducciones de fosfatos (5,1 %), fibrinógeno (2,5 %), linfocitos y neutrófilos (1,3 % en cada caso), y aumentos de fosfatasa alcalina, potasio, aspartato transaminasas y alanina transaminasas (1,3 % en cada caso). Ensayo de Fase III en pacientes con TSC y SEGA: Resumen del perfil de seguridad: Los datos que se describen a continuación se basan en un ensayo de Fase III aleatorizado, doble ciego, controlado, de Afinitor® (n = 78) en comparación con placebo (n = 39) en pacientes con TSC y SEGA, independientemente de la edad. La mediana de la edad de los pacientes fue de 9,5 años (intervalo: 0,8 a 26,6). La mediana de la duración del tratamiento del estudio a ciego fue de 9,6 meses (intervalo: 5,5 a 18,1) en los pacientes tratados con Afinitor®, y de 8,3 meses (intervalo: 3,2 a 18,3) en los que recibieron placebo. La exposición total fue de 66,5 pacientes-años en los pacientes tratados con Afinitor®, y de 30,8 pacientes-años en los que recibieron placebo. A la fecha de corte de datos, 97,4 % de los pacientes del grupo de Afinitor® y 79,5 % de los del grupo de placebo continuaban en el ensayo. Ningún paciente interrumpió el fármaco del estudio debido a ADR. La ADR más frecuente (incidencia ≥ 10 % y sospecha de relación con el tratamiento, según el investigador) fue la estomatitis. Las ADR de grado 3 más frecuentes (incidencia ≥ 2 % y sospecha de relación con el tratamiento, según el investigador) fueron: estomatitis, neutropenia y gastroenteritis viral. No se informaron ADR de grado 4. Resumen tabulado de reacciones adversas de los estudios clínicos: La tabla 10 resume las reacciones adversas surgidas durante el tratamiento que se notificaron con una frecuencia ≥5%. Las reacciones adversas se enumeran en relación a la clase de órgano, aparato o sistema afectado del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, se presentan las reacciones adversas por orden decreciente de frecuencia.A continuación se enumeran otras ADR del ensayo de Fase III que se han presentado con mayor frecuencia en el caso de Afinitor® que en el de placebo, pero con incidencia Infecciones e infestaciones: Frecuente: Otitis media (3,8 %), gastroenteritis viral (2,6 %). Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Frecuente: Anemia (2,6 %). Trastornos psiquiátricos: Frecuente: Agresividad (1,3 %), insomnio (1,3 %). Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: Convulsiones (2,6 %). Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuente: Epistaxis (1,3 %), neumonitis (1,3 %). Trastornos gastrointestinales: Frecuente: Dolor oral (3,8 %). Trastornos del aparato reproductor y las mamas: Frecuente: Amenorrea (2,6 %), irregularidad menstrual (1,3 %). Trastornos generales y afecciones del lugar de administración: Frecuente: Trastornos del andar (1,3 %). Exploraciones complementarias: Frecuente: Aumento de triglicéridos en sangre (2,6 %). Anomalías en los análisis de laboratorio clínicamente relevantes: Las anomalías en los análisis de laboratorio clínicamente relevantes informadas con una incidencia ≥ 10 % (enumeradas por orden de frecuencia decreciente): Los parámetros hematológicos incluyeron: aumento del tiempo de tromboplastina parcial, neutropenia y anemia. Los parámetros químicos clínicos incluyeron: hipercolesterolemia, aumento de la aspartato aminotransferasa (AST), hipertrigliceridemia, aumento de la alanina aminotransferasa (ALT), hipofosfatemia e hipopotasiemia. Casi todas las anomalías en los análisis de laboratorio fueron leves (grado 1) o moderadas (grado 2). La anomalía en los análisis de laboratorio de grado 3 más frecuente (incidencia ≥ 2 % y que se presentó con más frecuencia con Afinitor® que con el placebo) fue la neutropenia. Ensayo de Fase II en pacientes con TSC y SEGA: El estudio CRAD001C2485 es un ensayo de fase II, no aleatorizado, de etiqueta abierta, monocéntrico, de Afinitor® (n = 28) en pacientes de ≥ 3 años de edad con TSC y SEGA. La mediana de edad de los pacientes fue de 11 años (intervalo: 3 a 34). La mediana de la duración del tratamiento fue de 34,2 meses (intervalo: 4,7 a 47,1). La exposición total fue de 75,6 pacientes-años. Hasta la fecha de corte, 89,3 % de los pacientes continuaban en el ensayo. Reacciones adversas al fármaco: Se informaron las siguientes ADR adicionales clínicamente relevantes durante el ensayo de fase II (Nota: El protocolo estipuló que todas las infecciones fueran ADR clasificadas): Muy frecuentes: Sinusitis, celulitis, gastroenteritis, faringitis, otitis externa, infección cutánea, tiña (micosis), infección gástrica, infección de las vías urinarias, forúnculo, nasofaringitis, diarrea, dermatitis acneiforme, acné, conjuntivitis e hipertrigliceridemia. Frecuentes: Infección, absceso en extremidad, bronquitis viral, agitación, inflamación faríngea, gastritis, vómitos, proteinuria, disminución de la inmunoglobulina G en sangre. Otras ADR clínicamente relevantes de grado 3 informadas en el ensayo de Fase II (incidencia ≥ 2 %) fueron: neutropenia y casos aislados de sinusitis, neumonía, extremidad con absceso y bronquitis viral. Se informaron las siguientes ADR clínicamente relevantes en una categoría de frecuencia más alta en el ensayo de Fase II que en el ensayo de Fase III controlado (aumento de frecuente a muy frecuente): Muy frecuentes: Infección de las vías respiratorias altas, otitis media, neumonía, tos, pirexia, incremento de colesterol en sangre, incremento de triglicéridos en sangre y disminución del recuento de neutrófilos. Anomalías en los análisis de laboratorio clínicamente relevantes: Se informaron las siguientes anomalías en los análisis de laboratorio clínicamente relevantes adicionales, con una incidencia ≥ 10 %, en el ensayo de Fase II: Los parámetros hematológicos incluyeron leucopenia, trombocitopenia y linfopenia. Los parámetros químicos clínicos incluyeron aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, hiperglucemia, hipercreatinemia e hipoglucemia. Las anomalías en los análisis de laboratorio clínicamente relevantes de grado 3 adicionales informadas en el ensayo de Fase II fueron aumento de la fosfatasa alcalina en sangre y aumento de la aspartato aminotransferasa. Las anomalías en los análisis de laboratorio clínicamente relevantes de grado 4 fueron neutropenia y linfopenia. Descripción de reacciones adversas seleccionadas: En ensayos clínicos, everolimus se ha asociado a casos graves de reactivación de hepatitis B, incluidos desenlaces mortales. La reactivación de infecciones es un evento esperado durante períodos de inmunosupresión. En ensayos clínicos y en informes espontáneos posteriores a la comercialización, el everolimus se ha relacionado con episodios de insuficiencia renal (lo que incluye episodios mortales) y proteinuria. Se recomienda el control de la función renal (véase Advertencias y Precauciones). En los ensayos clínicos e informes posteriores a la comercialización, everolimus ha sido asociado con casos de amenorrea (incluso amenorrea secundaria).

Precauciones

Interacciones farmacológicas: Debe evitarse la coadministración de inhibidores potentes del CYP3A4 y de la PgP (ver Interacciones). Debe usarse con cautela en caso de administrarse en combinación con inhibidores moderados del CYP3A4 o de la PgP. Llegado el caso de que Afinitor® deba administrarse concurrentemente con un inhibidor moderado del CYP3A4 o de la PgP, se deberá monitorear atentamente la aparición de efectos indeseados en el paciente y reducir la dosis si fuera necesario. (Ver Dosificación) Debe evitarse la coadministración de inductores potentes del CYP3A4 o de la PgP (ver Interacciones). Llegado el caso de que sea necesario administrar Afinitor® con un inductor potente del CYP3A4 o de la PgP concurrentemente, se deberá vigilar atentamente la respuesta clínica del paciente. Considerar el incremento de la dosis de Afinitor® cuando se coadministra con inductores potentes del CYP3A4 o de la PgP si no hay otra alternativa terapeútica (ver Interacciones y Dosificación). Debe tenerse cuidado cuando Afinitor® es administrado en combinación con sustratos orales del CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha debido al potencial de producir interacciones. Si Afinitor® se administra con sustratos orales del CYP3A4 con una ventana terapéutica estrecha, el paciente debe ser monitoreado para efectos adversos descriptos en la información del producto del sustrato de CYP3A4 administrado oralmente (ver Interacciones). Insuficiencia hepática: La exposición a everolimus fue incrementada en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), moderada (Child-Pugh B) y grave (clase C de Child-Pugh) (ver Farmacología). Afinitor® no está recomendado para su uso en pacientes con disfunción hepática grave (clase C de Child-Pugh) para el tratamiento del cáncer de mama avanzado positivo para receptores hormonales en mujeres posmenopáusicas, o en pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados de origen pancreático o carcinoma de células renales avanzado con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh C) o TSC con angiomiolipoma renal, salvo que el beneficio potencial supere el riesgo (ver Dosificación y Farmacología). Afinitor® no está recomendado para el uso de pacientes Vacunas: Durante el tratamiento con Afinitor® es preciso evitar la aplicación de vacunas atenuadas (elaboradas con microbios vivos), así como el contacto íntimo con personas que han recibido tales vacunas (ver Interacciones). Interacciones: El everolimus es un sustrato del CYP3A4 y asimismo un sustrato e inhibidor moderado de la bomba de expulsión de fármacos conocida como PgP. Por consiguiente, los fármacos que afectan al CYP3A4 o la PgP pueden alterar la absorción y la eliminación posterior de everolimus. In vitro, el everolimus es un inhibidor competitivo del CYP3A4 y un inhibidor mixto del CYP2D6. Agentes que pueden aumentar las concentraciones sanguíneas de everolimus: Las sustancias que inhiben la actividad del CYP3A4 (y que por eso mismo reducen el metabolismo de everolimus) pueden incrementar las concentraciones sanguíneas de everolimus. Los inhibidores de la PgP (capaces de reducir la expulsión de everolimus de las células intestinales) pueden aumentar las concentraciones sanguíneas de everolimus. Debe evitarse el tratamiento concurrente con inhibidores potentes del CYP3A4 o de la PgP (como, por ejemplo: ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, claritromicina y telitromicina). Se apreció un significativo incremento de exposición a everolimus (la Cmáx y el ABC aumentaron unas 3,9 y 15 veces, respectivamente) en sujetos sanos que habían recibido everolimus junto con ketoconazol (inhibidor potente del CYP3A4 e inhibidor de la PgP). El tratamiento simultáneo con inhibidores moderados del CYP3A4 (incluyendo, sin que esta mención sea limitativa, eritromicina, verapamilo, ciclosporina, fluconazol, diltiazem, amprenavir, fosamprenavir o aprepitant) y de la PgP requiere cautela. Se debe reducir la dosis de Afinitor® si se administraran concomitantemente inhibidores moderados del CYP3A4 / PgP (ver Dosificación). Hubo un aumento de exposición a everolimus en sujetos sanos que habían recibido everolimus junto con: eritromicina (inhibidor moderado del CYP3A4 e inhibidor de la PgP; Cmáx 2,0 veces mayor y ABC 4,4 veces mayor). Verapamilo (inhibidor moderado del CYP3A4 e inhibidor de la PgP; Cmáx 2,3 veces mayor y ABC 3,5 veces mayor). Ciclosporina (sustrato del CYP3A4 e inhibidor de la PgP; Cmáx 1,8 vez mayor y ABC 2,7 veces mayor). Algunos antimicóticos, como el fluconazol, y bloqueantes de los canales de calcio, como el diltiazem, son inhibidores moderados del CYP3A4 y de la PgP que pueden aumentar las concentraciones sanguíneas de everolimus. Durante el tratamiento con Afinitor® se debe evitar el consumo de pomelo, jugo de pomelo, fruta estrella, naranja de Sevilla y cualquier otro alimento que pueda alterar la actividad de la PgP y del citocromo P450. No se apreciaron diferencias en la Cmín de everolimus después de un tratamiento con la dosis diaria de 10 o 5 mg en presencia o ausencia de sustratos del CYP3A4 o de la PgP. La coadministración de inhibidores débiles el CYP3A4, con o sin inhibidores de la PgP, no produjo efectos evidentes en la Cmín de everolimus después de un tratamiento con la dosis diaria de 10 o 5 mg. Agentes que pueden reducir las concentraciones sanguíneas de everolimus: Las sustancias inductoras del CYP3A4 o de la PgP pueden reducir las concentraciones sanguíneas de everolimus mediante un aumento del metabolismo de everolimus o la expulsión de everolimus de las células intestinales. Debe evitarse el tratamiento simultáneo con inductores potentes del CYP3A4 o de la PgP. Si el uso concurrente de inductores potentes del CYP3A4 o de la PgP es requerido (por ejemplo: rifampicina y rifabutina) puede ser necesario ajustar la dosis (ver Dosificación y Precauciones). El pretratamiento de sujetos sanos con dosis múltiples de 600 mg de rifampicina (un inductor de CYP3A4 y de la PgP) al día durante 8 días y, luego, con una dosis única de everolimus prácticamente triplica la depuración de everolimus y reduce la Cmáx en un 58%, así como el ABC, en un 63%. Entre los inductores potentes del CYP3A4 que pueden aumentar el metabolismo de everolimus y reducir sus concentraciones sanguíneas figuran asimismo la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), corticoides (como la dexametasona, prednisona, prednisolona), anticonvulsivantes (como la carbamazepina, el fenobarbital y la fenitoína) y antirretrovíricos (como el efavirenz y la nevirapina). Agentes cuyas concentraciones sanguíneas pueden verse alteradas por everolimus: Los estudios en sujetos sanos indican que no existen interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre Afinitor® y dos inhibidores de la HMG-CoA reductasa como la atorvastatina (un sustrato del CYP3A4) y la provastatina (que no es sustrato del CYP3A4), y los análisis de farmacocinética poblacional tampoco arrojaron indicios de que la simvastatina (un sustrato del CYP3A4) afecte de alguna forma la depuración de everolimus (Afinitor®). In vitro, el everolimus es un inhibidor competitivo del metabolismo de la ciclosporina (un sustrato del CYP3A4) y un inhibidor mixto del dextrometorfano (un sustrato del CYP2D6). Tras la administración de una dosis oral de 10 mg al día o de 70 mg a la semana, la concentración máxima media de everolimus en el estado de equilibrio es más de 12 o 36 veces menor que los valores de Ki de la inhibición in vitro. Por consiguiente, no cabe esperar que everolimus afecte el metabolismo de los sustratos de CYP3A4 o CYP2D6. Un estudio con pacientes sanos demostró que la coadministración de una dosis oral de midazolam con everolimus resultó en un 25% de incremento en la Cmáx de midazolam y un 30% de incremento en ABC (0-inf) de midazolam mientras que la proporción metabólica de ABC (0-ibf) (1-hidroximidazolam/midazolam) y el t½ terminal de midazolam no fueron afectados. Esto sugiere que la exposición incrementada a midazolam se debe al efecto de everolimus en el sistema gastrointestinal cuando ambos medicamentos se administran al mismo tiempo. Por ello, everolimus puede afectar la biodisponibilidad de medicamentos orales que son sustratos del CYP3A4. Se considera poco probable que everolimus afecte la exposición de otros sustratos de la CYP3A4. Es una rareza que everolimus afecte la exposición de otros sustratos CYP3A4 que sean administrados por otras vías no orales, como ser endovenosa, subcutánea y administración transdérmica (ver Precauciones). La coadministración de everolimus y una formulación de depósito de octreotida aumenta la Cmín de octeotrida con un cociente de medias geométricas (everolimus/placebo) de 1,47 (IC del 90%: 1,32-1,64), que probablemente no afecte de forma clínicamente significativa a la eficacia de everolimus en los pacientes con tumores neuroendocrinos avanzados. La coadministración de everolimus y exemestane incrementa la Cmín y C2h de exemestane en 45% y 71%, respectivamente. Sin embargo, los correspondientes niveles de estradiol en un nivel estable (4 semanas) no fueron diferentes entre los dos brazos de tratamiento. No se observó incremento en las reacciones adversas relacionadas a exemestane en pacientes con cáncer de mama avanzado con receptores hormonales positivos recibiendo la combinación. No es probable que el incremento en los niveles de exemestane tenga un impacto sobre la eficacia o seguridad. Vacunas: Los inmunodepresores pueden alterar la respuesta a una vacuna y ésta puede ser menos eficaz durante el tratamiento con Afinitor®. Es necesario evitar el uso de vacunas atenuadas durante el tratamiento con Afinitor® (ver Precauciones). Dichas vacunas son, por ejemplo: la antigripal intranasal, la antisarampionosa, la antiparotidítica, la antirrubeólica, la antipoliomielítica oral, la BCG (antituberculosa), la antiamarílica, la vacuna contra la varicela y la vacuna antitifoidea elaborada con la cepa TY21a de S. Typhi. Embarazo y Lactancia: Embarazo: No se dispone de datos suficientes sobre el uso de Afinitor® en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han evidenciado efectos tóxicos durante la reproducción tales como embriotoxicidad y fetotoxicidad (ver Datos sobre toxicidad preclínica). Se desconoce el riesgo para el ser humano. Afinitor® no debe administrarse a mujeres embarazadas, a menos que los posibles beneficios justifiquen el riesgo para el feto. Lactancia: No se sabe si el everolimus pasa a la leche humana. En los estudios con animales, tanto el everolimus como sus metabolitos pasaban fácilmente a la leche de las ratas lactantes. Por consiguiente, las mujeres que toman Afinitor® no deben amamantar. Mujeres en edad de procrear: Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces durante el tratamiento con Afinitor® y en las 8 semanas siguientes a la finalización de la terapia. Fertilidad: Se desconoce el potencial de everolimus de causar esterilidad en pacientes de ambos sexos. Sin embargo, se ha observado amenorrea (incluso amenorrea secundaria). A juzgar por los hallazgos preclínicos, el tratamiento con Afinitor® puede comprometer la fecundidad masculina. La fertilidad femenina no se vio afectada (ver Datos sobre toxicidad preclínica). Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar máquinas: No se han estudiado los efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y utilizar máquinas.

Conservación

No conservar a más de 30°C; conservar en el envase original para proteger el producto de la luz y la humedad.

Sobredosis

En los estudios en animales, everolimus reveló tener un bajo potencial de toxicidad aguda. No se observó letalidad ni toxicidad grave en las ratas o ratones que recibieron dosis orales únicas de 2000 mg/Kg (ensayo límite). Se conocen muy pocos casos de sobredosis en seres humanos. Se han administrado dosis únicas de hasta 70 mg con una aceptable tolerabilidad aguda. En todos los casos de sobredosis se deben tomar medidas generales de apoyo. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación

Envases conteniendo 28, 30, 56, 60, 90 y 120 comprimidos.

Precio y ubicación

Tenemos relaciones con diferentes laboratorios y es posible que Lab. Novartis Argentina S.A. nos haya dado información que nos permita aclararte ¿dónde se consigue AFINITOR? o ¿cuánto cuesta AFINITOR?. Sólo déjanos un comentario abajo o envíanos un mensaje usando nuestra sección de contacto.