GLIVEC

Inhibidor de la proteína tirosina kinasa. Código ATC: L01XE01.

Composición

Cada comprimido recubierto de 100 mg contiene: Imatinib (como mesilato) 100 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, hipromelosa, estearato de magnesio, sílice coloidal anhidra, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo c. s. Cada comprimido recubierto de 400 mg contiene: Imatinib (como mesilato) 400 mg. Excipientes: celulosa microcristalina, crospovidona, hipromelosa, estearato de magnesio, sílice coloidal anhidra, óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo c. s.

Indicaciones

Glivec® está indicado para el tratamiento de: Pacientes adultos con diagnóstico reciente de leucemia mieloide crónica (LMC) con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) en fase crónica. Pacientes con LMC (Ph+) en fase crónica, acelerada o crisis blástica, cuando falla el tratamiento con interferón a. Pacientes pediátricos con LMC Ph+ en fase crónica recientemente diagnosticada o con enfermedad recidivada luego de transplante de médula ósea o resistentes al tratamiento con interferón a. No hay ensayos controlados en pacientes pediátricos que demuestren un beneficio clínico tales como mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad o mejoría de la sobrevida. Pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda con cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+), recaída o refractaria. Pacientes adultos con síndrome mielodisplásico/síndrome mieloproliferativo (SMD/SMP) asociados con rearreglos genéticos del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR). Pacientes adultos con mastocitosis sistémica agresiva (MSA/ASM) sin la mutación del D816V c-Kit o con el estado mutacional del c-Kit desconocido. Pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con sobreexpresión de la kinasa de fusión FIP1L1-PDGFR alfa (deleción de alelo CHIC2 demostrado por FISH o análisis mutacional) y para pacientes con SHE y/o LEC con kinasa de fusión FIP1L1-PDGFR a negativa desconocida. Pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) irresecable, recidivante y/o metastásico. Pacientes con tumor de estroma gastrointestinal (TEGI/GIST) metastásico maligno y/o Kit (CD117) positivo no resecable. Pacientes adultos después de la resección con criterio adyuvante de TEGI/GIST.

Dosis

El tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con hemopatías y sarcomas malignos según proceda. La dosis prescripta debe ser administrada por vía oral, con una comida y un vaso grande con agua. Las dosis de 400 o 600 mg deben administrarse una vez al día y la dosis diaria de 800 mg debe administrarse en dos tomas de 400 mg, una en la mañana y otra en la noche. Para los pacientes con dificultades para tragar los comprimidos recubiertos, se podrán dispersar los mismos en un vaso con agua no gasificada o con jugo de manzana. El número requerido de comprimidos será colocado en un vaso con el volumen apropiado de la bebida (aproximadamente 50 mL para un comprimido de 100 mg y 200 mL para el comprimido de 400 mg) revolviendo con una cuchara. La suspensión obtenida debe ser administrada inmediatamente después de haber obtenido la desintegración completa del/os comprimido/s. El tratamiento debe continuarse mientras el paciente se beneficie. Dosificación en LMC: La dosis recomendada de Glivec® es de 400 mg/día para pacientes adultos con LMC en fase crónica y de 600 mg/día para pacientes adultos en fase acelerada o crisis blástica. El aumento de la dosis de 400 a 600 u 800 mg en pacientes en la fase crónica de la enfermedad, o de 600 mg a un máximo de 800 mg (administrados en dosis de 400 mg dos veces al día), en pacientes en fase acelerada o crisis blástica, puede considerarse en ausencia de reacciones adversas severas y de neutropenia o de trombocitopenia severas no relacionadas con la leucemia en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); si no se consigue una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento; ausencia de remisión citogenética al cabo de 12 meses de tratamiento, o pérdida de la remisión hematológica o citogenética conseguida anteriormente. Posología en la LLA Ph+: La dosis recomendada de Glivec® en pacientes adultos con LLA Ph+ recaída o refractaria es de 600 mg al día. Síndrome mielodisplásico/ Enfermedad mieloproliferativa (SMD/EMP): La dosis recomendada de Glivec® para pacientes adultos es de 400 mg/día. Mastocitosis sistémica agresiva: La dosis recomendada de Glivec® es de 400 mg/día para pacientes adultos con MSA sin la mutación de D816V c-Kit o estado mutacional desconocido o que no responde a otras terapias. Para pacientes con MSA asociado a eosinofilia, una enfermedad hematológica clonal relacionada con la fusión de la kinasa FIP1L1-PDGFRa, se recomienda iniciar con una dosificación de 100 mg/día. El incremento de la dosis de 100 a 400 mg para estos pacientes puede ser considerado en ausencia de reacciones adversas a la droga y si las pruebas demuestran una respuesta insuficiente a la terapia. Síndrome eosinofílico / Leucemia eosinofílica: La dosis recomendada de Glivec® es de 400 mg/día. Pacientes con síndrome eosinofílico / leucemia eosinofílica con fusión de la kinasa FIP1L1-PDGRFa demostrada, se recomienda una dosis inicial de 100 mg diarios. El incremento de la dosis de 100 a 400 mg para estos pacientes puede ser considerado en ausencia de reacciones adversas a la droga y si las pruebas demuestran una respuesta insuficiente a la terapia. Dosificación en TEGI/GIST: La dosis recomendada de Glivec® es de 400 mg o para pacientes adultos con TEGI/GIST no resecable y/o metastásico. El aumento de la dosis de 400 a 600 u 800 mg debe ser considerado en ausencia de reacciones adversas de la droga cuando las evaluaciones demuestran una respuesta insuficiente al tratamiento. La dosis recomendada de Glivec® es de 400 mg al día para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos después de la resección de TEGI/GIST. La duración mínima recomendada del tratamiento es de 36 meses. Se desconoce la duración óptima del tratamiento adyuvante con Glivec®. Posología en el DFSP: La dosis recomendada de Glivec® en pacientes con DFSP es de 800 mg al día. Ajuste de la dosis para reacciones adversas: Reacciones adversas no hematológicas: Si se desarrolla una reacción adversa severa no hematológica con el uso de Glivec®, el tratamiento se interrumpirá hasta que la reacción se haya resuelto. Después puede reanudarse el tratamiento, según corresponda, dependiendo de la severidad inicial de la reacción. Si se observara aumento de bilirrubina > 3 del límite superior normal (LSN) o de las transaminasas hepáticas en > 5xLSN, deberá suspenderse la administración de Glivec® hasta tanto los niveles de bilirrubina hayan retornado a ® puede ser entonces continuado con una dosis diaria reducida. En adultos la dosis será reducida de 400 a 300 mg, de 600 a 400 mg o de 800 a 600 mg, y en los niños de 340 a 260 mg/m2/día. Reacciones adversas hematológicas: Se recomienda reducción de la dosis o interrupción del tratamiento si se produce neutropenia y/o trombocitopenia severas, tal como se indica en el siguiente cuadro.Uso en pediatría: No hay experiencia en el uso de Glivec® en niños menores de 2 años de edad. Es muy limitada la experiencia con Glivec® en otras indicaciones en niños. La dosificación en niños debe realizarse en base al área de superficie corporal (mg/m2). En los niños con LMC en fases crónica o avanzada se recomienda administrar dosis diarias de 340 mg/m2 (sin superar un total de 600 mg al día). Se puede administrar una sola dosis diaria o se puede dividir la dosis diaria en dos tomas (una en la mañana y otra en la noche). La recomendación posológica se fundamenta en una pequeña población de pacientes pediátricos (ver Farmacología y Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia hepática: Imatinib se metaboliza principalmente en el hígado. Los pacientes con una disfunción hepática leve, moderada o grave recibirán la dosis mínima recomendada de 400 mg al día, que se podrá reducir en caso de toxicidad inadmisible (ver Advertencias, Precauciones, Reacciones adversas, Farmacología y Propiedades farmacocinéticas). Insuficiencia renal: Imatinib y sus metabolitos no se excretan significativamente por vía renal. Los pacientes con disfunción renal o en diálisis pueden empezar el tratamiento con la dosis mínima recomendada de 400 mg al día. Sin embargo, se recomienda cautela en estos casos. La dosis puede reducirse en caso de intolerancia. Si es tolerada la dosis puede aumentarse en caso de ineficacia (ver Advertencias y Precauciones). Pacientes de edad avanzada: No se observaron diferencias significativas farmacocinéticas relacionadas con la edad, en pacientes adultos incluidos en estudios clínicos donde más del 20% de los pacientes tenían 65 o más años de edad. No es necesaria una recomendación específica de ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada.

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Efectos secundarios

Resumen del perfil de seguridad: El perfil de toxicidad de Glivec® se ha caracterizado adecuadamente durante más de 12 años de utilización clínica. Durante el desarrollo clínico, la mayoría de los pacientes presentaron reacciones adversas en algún momento. Las más frecuentes ( > 10 %) consistieron en neutropenia, trombocitopenia, anemia, cefalea, dispepsia, edema, aumento de peso, náuseas, vómito, calambres musculares, dolor osteomuscular, diarrea, exantema, cansancio y dolor abdominal. Las reacciones fueron de intensidad leve a moderada y sólo del 2 al 5 % de los pacientes suspendieron el tratamiento definitivamente debido a un acontecimiento relacionado con el medicamento. El perfil de toxicidad muestra diferencias entre las leucemias Ph+ y los tumores sólidos: son mayores la incidencia y la intensidad de la mielodepresión en las leucemias Ph+ y las hemorragias gastrointestinales e intratumorales en pacientes con TEGI, probablemente por factores vinculados con la enfermedad. La mielodepresión, las reacciones adversas gastrointestinales, el edema y el exantema son frecuentes en estas dos poblaciones de pacientes. Otras afecciones gastrointestinales, como por ejemplo obstrucción, perforación y ulceración gastrointestinales, parecen ser más específicas de cada indicación. Se han observado las siguientes reacciones adversas importantes tras la exposición a Glivec®, que pueden tener una relación de causa y efecto con el medicamento: hepatotoxicidad, insuficiencia renal aguda, hipofosfatemia, reacciones adversas respiratorias graves, síndrome de lisis tumoral y retraso del crecimiento en niños. En función de la gravedad de las reacciones, puede ser necesario ajustar la dosis. En casos contados se tendrá que retirar el medicamento debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas (Cuadros 15 y 16) se clasificaron en orden de frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, Los siguientes tipos de reacciones se han notificado durante la farmacovigilancia de Glivec® y algunos ensayos clínicos complementarios. Comprenden las notificaciones espontáneas y los acontecimientos adversos graves registrados durante ensayos clínicos más pequeños o en curso y durante programas de disponibilidad ampliada. Dado que estas reacciones se han notificado en una población de tamaño indeterminado, no siempre es posible dar una estimación fiable de su frecuencia o establecer una relación de causa y efecto con la exposición a imatinib.Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas: Mielodepresión: La mielodepresión es muy frecuente en los pacientes cancerosos tratados con Glivec®. Las anomalías de laboratorio de grados 3 y 4 notificadas con mayor frecuencia mielosupresión, trombocitopenia, neutropenia y anemia. La mielosupresión de los pacientes con LMC tratados con Glivec® fue generalmente reversible y en la mayoría de los casos no obligó a interrumpir la administración ni a reducir la dosis. Pocos pacientes tuvieron que suspender definitivamente el tratamiento. También se han notificado otros acontecimientos adversos como pancitopenia, linfopenia y depresión medular. El mayor grado de depresión hematológica se observó con las dosis más altas y pareció depender del estadio de la LMC; la neutropenia y la trombocitopenia de grados 3 o 4 fueron entre 4 y 6 veces más frecuentes en los pacientes con LMC en crisis blástica o en fase acelerada (44 % y 63 %, respectivamente) que en los pacientes con LMC recién diagnosticada en fase crónica (16,7 % y 8,9 %, respectivamente). Normalmente, estas reacciones pueden tratarse reduciendo la dosis o interrumpiendo el tratamiento con Glivec®, y raramente requieren la retirada definitiva del tratamiento. La incidencia de toxicidad hematológica es menor en los pacientes con tumores sólidos (es decir, TEGI) que en los pacientes con leucemias Ph+, puesto que las frecuencias de neutropenia y trombocitopenia de grados 3 o 4 son de aproximadamente el 10 % y el 1 %, respectivamente. Hemorragia: Las hemorragias del SNC y gastrointestinales son frecuentes en los pacientes con LMC que presentan un deterioro de la función medular antes del tratamiento. Las hemorragias constituyen una de las complicaciones bien conocidas de la leucemia aguda y pueden ser una consecuencia de la trombocitopenia o, con menor frecuencia, de una disfunción plaquetaria. No obstante, no todos los pacientes que presentan hemorragias del SNC o gastrointestinales durante el tratamiento con el imatinib padecen trombocitopenia. Entre las hemorragias de importancia clínica, la hemorragia gastrointestinal fue la más frecuente, sobre todo en pacientes con LMC avanzada y en pacientes con TEGI metastásicos, en los que la hemorragia puede formar parte del cuadro subyacente debido a la hemorragia o necrosis tumoral. Las frecuencias más bajas de hemorragia gastrointestinal se observaron generalmente en el tratamiento de primera línea de la LMC y en el tratamiento adyuvante de los TEGI. Edema y retención de líquido: El edema es un efecto tóxico frecuente del imatinib que se produce en más del 50 % de los pacientes, combinando todas las indicaciones. El edema depende de la dosis, y al parecer existe una correlación entre su aparición y las concentraciones plasmáticas del fármaco. La manifestación más común es el edema periorbitario, mientras que el edema de las extremidades inferiores es un poco menos frecuente. No suele ser necesario administrar un tratamiento específico. Aunque los demás acontecimientos de retención de líquido son mucho menos frecuentes, pueden ser graves debido a la ubicación anatómica del sitio afectado. El más común fue el derrame pleural, sobre todo en los pacientes con LMC avanzada o TEGI metastásicos. La frecuencia de insuficiencia cardiaca fue generalmente baja entre los pacientes con edema y retención de líquido, pero fue mayor en los pacientes con LMC avanzada que en los demás grupos. Esto puede explicarse por el estado médico más deteriorado de los pacientes con LMC avanzada. Se observó la misma tendencia en la insuficiencia renal entre los pacientes con edema y retención de líquido. La mayoría de los pacientes que presentaron edema y retención de líquido eran ancianos (mayores de 65 años). En un ensayo clínico, la frecuencia de acontecimientos indicativos de insuficiencia cardiaca congestiva fue del 1,5 % con el imatinib frente al 1,1 % con IFN-a en pacientes con LMC de diagnóstico reciente. La frecuencia fue considerablemente más elevada en pacientes con LMC transformada (en fase acelerada o en crisis blástica), en pacientes de edad más avanzada o con un valor inicial de hemoglobina inferior a 8 g/dl. Combinando todas las indicaciones, la mayor frecuencia de insuficiencia cardiaca congestiva observada en pacientes con LMC que en pacientes con TEGI podría indicar diferencias de algunos factores de riesgo vinculados con la enfermedad. Además, un análisis especial de la toxicidad cardiaca publicado recientemente en el marco del estudio de la EORTC de 942 pacientes con TEGI de carácter irresecable o metastásico, concluyó que el imatinib no induce insuficiencia ventricular izquierda en pacientes con TEGI, en quienes la incidencia observada fue de alrededor del 0,2 %, mientras que puede alcanzar el 2 % en una población con cardiopatías preexistentes. Exantemas y reacciones adversas cutáneas graves: Se han notificado casos de exantema eritematoso, maculopapular, pruriginoso, que puede desaparecer sin interrumpir el tratamiento. Algunos pacientes pueden presentar prurito sin exantema asociado, y en ocasiones se observa un componente exfoliativo. La reexposición al medicamento ha provocado la reaparición del exantema en algunos pacientes, pero no en todos. Estas erupciones suelen responder al tratamiento con antihistamínicos y esteroides locales. A veces se necesitan corticoesteroides sistémicos. Se han observado exantemas hasta en un tercio de los pacientes tratados con el imatinib, combinando todas las indicaciones. Se trata frecuentemente de lesiones pruriginosas, generalmente eritematosas y maculopapulares en el antebrazo, el tronco o la cara. Las biopsias de piel han revelado una reacción tóxica al fármaco, con la presencia de un infiltrado celular combinado. Si bien la mayoría de los exantemas son leves y de curso limitado, los casos más graves pueden necesitar la interrupción temporal o definitiva del tratamiento. Como era de esperarse, las reacciones cutáneas fueron más frecuentes que con el placebo en el estudio sobre el tratamiento adyuvante de TEGI. Hepatotoxicidad: Puede producirse hepatotoxicidad, a veces grave pues se han observado casos durante los ensayos preclínicos y clínicos. Las anomalías de las pruebas de la función hepática generalmente consistieron en elevaciones leves de las transaminasas, aunque en una minoría de pacientes se observaron elevaciones de la bilirrubina. La hepatotoxicidad suele aparecer en los dos primeros meses de tratamiento, pero en ocasiones se ha presentado al cabo de un período de 6 a 12 meses de tratamiento. Los valores generalmente se normalizan después de interrumpir el tratamiento durante 1 a 4 semanas. Hipofosfatemia: Se han observado concentraciones bajas de fosfato e hipofosfatemia (hasta de grados 3 o 4) de manera relativamente frecuente en todas las indicaciones, pero no se ha dilucidado el origen ni la importancia clínica de este hallazgo. Se ha demostrado que el imatinib inhibe la diferenciación de los monocitos humanos en osteoclastos. Esta disminución se acompañó de una reducción de la capacidad de resorción de estas células. El imatinib provocó una disminución de RANK-L en los osteoclastos en función de la dosis. La inhibición constante de la actividad osteoclástica puede conducir a una contrarregulación que da lugar a un aumento de las concentraciones de PTH. Aún no se ha esclarecido la importancia clínica de los hallazgos preclínicos y no se ha demostrado una asociación con las reacciones adversas óseas (por ejemplo, fracturas). Durante el programa de desarrollo clínico no se midió sistemáticamente la concentración sérica de fosfato en todos los ensayos. Si bien se planteó inicialmente la hipótesis de que la hipofosfatemia podría depender de la dosis, los resultados interpretables al cabo de 24 meses del ensayo TOPS de Fase III, diseñado para investigar la relación entre la dosis y algunas variables de seguridad en pacientes con LMC recién diagnosticada, mostraron que el 19,1 % y el 15,5 % de los pacientes tratados con 400 mg presentaron disminuciones de grados 3 o 4 de las concentraciones séricas de fosfato o calcio, respectivamente, frente a porcentajes del 5,1 % y del 0,9 %, respectivamente, en los pacientes tratados con 800 mg. Obstrucción, perforación y ulceración gastrointestinales: La ulceración gastrointestinal que, en casos extremos, puede ser una manifestación de irritación local causada por el imatinib, se ha observado en una proporción reducida de pacientes en todas las indicaciones. La hemorragia y la necrosis tumorales, así como la obstrucción y perforación gastrointestinales, parecen relacionarse con la enfermedad y se han producido exclusivamente o con mayor frecuencia en pacientes con TEGI. En el caso de TEGI metastásicos, puede ocurrir necrosis tumoral en el contexto de la respuesta del tumor, que rara vez conduce a una perforación. La máxima incidencia de obstrucción o íleo gastrointestinales se observó en la población con TEGI, posiblemente por la obstrucción tumoral causada por los TEGI metastásicos, así como en el marco del tratamiento adyuvante por las adherencias de una intervención quirúrgica previa. Síndrome de lisis tumoral: Se considera posible una relación causal entre el síndrome de lisis tumoral y el tratamiento con Glivec®, aunque algunos casos incluyeron factores de confusión consistentes en medicamentos concomitantes y otros factores de riesgo independientes (ver Advertencias y Precauciones). Retraso del crecimiento en niños: Glivec® parece afectar el crecimiento de los niños, especialmente de los niños prepúberes. Es imposible descartar una relación causal entre el retraso del crecimiento en niños y el tratamiento con Glivec®, aunque se dispone solamente de información limitada sobre algunos casos de retraso del crecimiento (Ver Advertencias y Precauciones). Reacciones adversas respiratorias graves: Se han observado con Glivec® reacciones respiratorias graves, a veces mortales, que han incluido insuficiencia respiratoria aguda, hipertensión pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar. En muchos de estos casos existían afecciones cardiacas o pulmonares preexistentes que podían asociarse con acontecimientos pulmonares graves. Anormalidades en los exámenes de laboratorio: Hematología: En LMC un hallazgo constante en todos los estudios fueron las citopenias, particularmente neutropenia y trombocitopenia, sugiriendo una mayor frecuencia a dosis elevadas (≥750 mg: estudio de Fase I). Sin embargo, la presencia de citopenias fue también claramente dependiente de la fase de la enfermedad. En pacientes con LMC recientemente diagnosticada, las citopenias fueron menos frecuentes que en los otros pacientes con LMC. La frecuencia de neutropenias de Grado 3 o 4 (RAN 9/L) y trombocitopenias (recuento de plaquetas 9/L), fue entre 4 y 6 veces mayor en crisis blástica y en fase acelerada (59-64% y 44-63% para neutropenia y trombocitopenia, respectivamente) comparado con pacientes en fase crónica de LMC recientemente diagnosticada (16,7% neutropenia y 8,9% trombocitopenia). Se observó neutropenia de Grado 4 (RAN 9/L) y trombocitopenia (recuento de plaquetas 9/L) en el 3,6% y en menos del 1% respectivamente, de los pacientes con LMC recientemente diagnosticada en fase crónica. La mediana de la duración de los episodios de neutropenia y trombocitopenia normalmente fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas respectivamente. Estos efectos pueden ser tratados con reducción de dosis o con interrupción del tratamiento con Glivec®, pero en casos raros puede llevar a la discontinuación definitiva del tratamiento. En niños con LMC, las toxicidades más frecuentes fueron citopenias de Grado 3 o 4 que consistieron en neutropenia, trombocitopenia y anemia. Estas reacciones se presentaron generalmente durante los primeros meses de tratamiento. En pacientes con TEGI/GIST irresecable o metastásico maligno (Estudio B2222) se observó anemia Grado 3 y 4 en el 5,4% y 0,7% de los pacientes, respectivamente, y pueden haber estado relacionados a sangrado gastrointestinal o intratumoral en al menos algunos de estos pacientes. Se observó neutropenia grado 3 y 4 en el 7,5% y 2,7% de los pacientes respectivamente y trombocitopenia Grado 3 en 0,7% de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia Grado 4. La disminución del recuento de glóbulos blancos y el recuento de neutrófilos ocurrió en su mayoría durante las primeras seis semanas del tratamiento, con valores que se mantuvieron después relativamente estables. Bioquímica: La elevación intensa de las transaminasas (

Precauciones

Controles de laboratorio: Durante el tratamiento con Glivec® deben realizarse regularmente recuentos sanguíneos completos. El tratamiento con Glivec® de pacientes con LMC, se ha asociado con neutropenia y/o trombocitopenia. Sin embargo, la presencia de estas citopenias depende de la fase de la enfermedad que se está tratando, siendo más frecuentes en pacientes en fase acelerada de LMC o crisis blástica, en comparación con pacientes en fase crónica de LMC. El tratamiento con Glivec® puede ser interrumpido o la dosis reducida, tal como se recomienda en Dosificación. La función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina) debe ser controlada regularmente en pacientes que reciben Glivec®. Tal como se recomienda en Dosificación: Reacciones adversas no hematológicas, estas anormalidades de laboratorio deben ser tratadas interrumpiendo y/o reduciendo la dosis de Glivec®. Glivec® y sus metabolitos no se excretanpor vía renal en forma significativa. Se sabe que el clearance de creatinina se reduce con la edad y que ésta no afecta de forma significativa la cinética de Glivec®. En los pacientes con insuficiencia renal, la exposición plasmática a imatinib parece ser mayor que en los que tienen una función renal normal, probablemente porque tales pacientes presentan concentraciones plasmáticas elevadas de glucoproteína ácida a (AGP, proteína a la que se une imatinib). Según la clasificación basada en la depuración de creatinina entre los pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl de 40-59 mL/min) e insuficiencia renal grave (CrCl Niños y adolescentes: Ha habido informes de casos de un retraso del crecimiento en niños y preadolescentes que recibieron imatinib. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento prolongado con imatinib en el crecimiento de los niños. Por consiguiente, se recomienda la vigilancia estrecha del crecimiento en los niños que reciben imatinib (Ver Reacciones adversas). Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: Fármacos que pueden alterar las concentraciones plasmáticas del imatinib: Fármacos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de imatinib: Las sustancias que inhiben la actividad del citocromo P450, isoenzima CYP3A4 (por ejemplo: ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) podrían reducir el metabolismo y aumentar las concentraciones de imatinib. Hubo un aumento significativo en la exposición a imatinib (la Cmáx y el área bajo la curva medias de imatinib aumentaron en un 26% y 40% respectivamente) en sujetos sanos cuando se administró conjuntamente con una dosis única de ketoconazol (un inhibidor de la CYP3A4). Deberá tenerse precaución cuando se administre Glivec® con inhibidores de la familia de la CYP3A4. Fármacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de imatinib: Las sustancias que son inductoras de la actividad de CYP3A4 por ejemplo: dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, o hierba de San Juan [Hypericum perforatum] pueden reducir significativamente la exposición a Glivec®. El pretratamiento de 14 voluntarios sanos con dosis múltiples de 600 mg diarios de rifampicina durante 8 días, seguido de una dosis única de 400 mg de Glivec®, incrementó el clearance de la dosis oral de Glivec® en 3,8 veces (intervalo de confianza 90%=3,5 a 4,3 veces), que representa descensos promedio de Cmáx, ABC(0-24) y ABC(0-∞) en 54%, 68% y 74% de los respectivos valores sin tratamiento de rifampicina. Similares resultados fueron observados en pacientes con gliomas tratados con Glivec® mientras se medicaban con drogas antiepilépticas inductoras de enzimas tales como carbamazepina, oxacarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital y primidona. El ABC plasmático para imatinib decrece al 73% comparado con pacientes no tratados con drogas antiepilépticas inductoras de enzimas. En dos estudios publicados, la administración concomitante de imatinib y un producto que contiene hierba de San Juan derivó en una reducción del 30-32% del ABC de Glivec® En pacientes donde está indicado el uso de rifampicina u otros inductores de CYP3A4, deberá ser considerado el uso de agentes terapéuticos alternativos con menor potencial de inducción enzimática. Fármacos a los que Glivec® puede alterar su concentración plasmática: Imatinib aumenta la Cmáx y ABC media de simvastatina (sustrato de CYP3A4) 2 y 3,5 veces respectivamente, lo que indica una inhibición del CYP3A4 por imatinib. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre Glivec® con sustratos de la CYP3A4 con ventana terapéutica estrecha (por ejemplo: ciclosporina o pimozida). Glivec® puede incrementar la concentración plasmática de otras drogas metabolizadas por la CYP3A4 (por ejemplo: triazol-benzodiacepinas, bloqueantes dihidropiridínicos del canal cálcico, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa como las estatinas, etc.). Imatinib también inhibe la actividad in vitro de CYP2C9 y CYP2C19. Se observó una prolongación del tiempo de protrombina luego de la co-administración con warfarina. Cuando se administran cumarinas, se hace necesario el seguimiento controlado a tiempos cortos del tiempo de protrombina al comienzo y finalización del tratamiento con Glivec® y cuando se modifica la dosificación. Alternativamente, deberá ser considerado el uso de heparina de bajo peso molecular. Glivec® inhibe in vitro la actividad del citocromo P450, isoenzima CYP2D6 a concentraciones similares a las que afectan la actividad del CYP3A4. Imatinib a una dosis de 400 mg dos veces al día tuvo un efecto inhibitorio moderado sobre metabolismo del metoprolol mediado por el CYP2D6, aumentando la Cmáx y el ABC del metoprolol en aproximadamente 23%. La coadministración de imatinib con sustratos del CYP2D6 como el metoprolol, no parece ser un factor de riesgo para la interacción farmacológica por lo que no sería necesario ajustar la dosis. In vitro, Glivec® inhibe la O-glucuronidación del paracetamol o acetaminofeno (valor de Ki igual a 58,5 mmol/L con concentraciones terapéuticas). Embarazo y lactancia: Embarazo: No existen datos adecuados sobre la utilización de imatinib en mujeres embarazadas. Sin embargo, los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver Datos de toxicidad preclínica) y se desconoce el riesgo potencial para el feto. Glivec® no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese estrictamente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, la paciente ha de ser informada del riesgo potencial para el feto. Hubo reportes post-marketing de abortos espontáneos y anormalidades congénitas en infantes de mujeres que habían tomado Glivec®. Mujeres en edad de procrear: Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil para que utilicen un método anticonceptivo altamente eficaz durante el tratamiento. Un anticonceptivo altamente eficaz es un método el cual resulta en una tasa baja de falla (por ejemplo menos de 1% al año) cuando se utiliza consistentemente y correctamente. Lactancia: Tanto imatinib como su metabolito activo pueden distribuirse en la leche humana. El gradiente leche plasma fue determinado en 0,5 para imatinib y 0,9 para su metabolito, sugiriendo una mayor distribución del metabolito en la leche. Considerando la combinación de concentración de imatinib y su metabolito y el máximo de ingesta diaria de leche de un infante, es de esperar que la exposición total sea baja (~10% de la dosis terapéutica). Sin embargo, como los efectos de una exposición a dosis bajas en los infantes es desconocida, las mujeres que se encuentren bajo tratamiento con Glivec® no pueden amamantar. Fertilidad: No han sido realizados estudios humanos en pacientes masculinos que habían recibido Glivec® para determina su efecto en la fertilidad masculina y la espermatogénesis. Los pacientes preocupados acerca de su fertilidad durante el tratamiento con Glivec® deben consultar a su médico. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Informes de accidentes con vehículos a motor han sido informados en pacientes tratados con Glivec®. Mientras que la mayoría de estos informes no son sospechados de ser producidos por Glivec®, los pacientes deberán ser informados de que pueden experimentar efectos indeseados tales como mareos, visión borrosa o somnolencia durante el tratamiento con Glivec®. Se recomienda precaución al conducir un automóvil u operar maquinarias.

Conservación

Conservar a menos de 30° C. Proteger de la humedad. No usar Glivec® después de la fecha de vencimiento que figura en el envase. Conservar Glivec® en el envase original. No utilizar ningún envase de Glivec® si se observara que estuviera dañado o mostrara signos de deterioro.

Sobredosis

Es limitada la experiencia con dosis mayores de Glivec®. Casos aislados de sobredosis de Glivec® fueron reportados espontáneamente y en la literatura. Generalmente el reporte de evolución fue mejoría o recuperación en estos casos. En el caso de sobredosis el paciente debe ser observado y se le administrará el tratamiento sintomático apropiado. Los eventos que han sido reportados en diferentes rangos de dosis fueron: Sobredosis en Adultos: 1200 a 1600 mg (la duración varía en 1 a 10 días): náuseas, vómitos, diarrea, rash, eritema, edema, tumefacción, fatiga, espasmos musculares, trombocitopenia, pancitopenia, dolor abdominal, cefalea, pérdida del apetito. 1800 a 3200 mg (hasta 3200 mg diarios por 6 días): debilidad, mialgias, incremento de CPK, incremento de bilirrubina, dolor gastrointestinal. 6400 mg (dosis única): un caso en la literatura reportado, un paciente que experimentó náuseas, vómitos, dolor abdominal, pirexia, tumefacción facial, reducción del recuento de neutrófilos, aumento de las transaminasas. 8 a 10 g (dosis única): se reportaron vómitos y dolor gastrointestinal. Sobredosis pediátrica: un individuo masculino de 3 años expuesto a una dosis única de 400 mg experimentó vómitos, diarrea y anorexia y otro varón de 3 años con una dosis única de 980 mg experimentó reducción del recuento de glóbulos blancos y diarrea. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962 6666 / 2247; Hospital A. Posadas: (011) 4654 6648, (011) 4658 7777.

Presentación

100 mg: Envases con 180 comprimidos recubiertos divisibles. 400 mg: Envases con 30 comprimidos recubiertos no divisibles.

Precio y ubicación

Tenemos relaciones con diferentes laboratorios y es posible que Lab. Novartis Argentina S.A. nos haya dado información que nos permita aclararte ¿dónde se consigue GLIVEC? o ¿cuánto cuesta GLIVEC?. Sólo déjanos un comentario abajo o envíanos un mensaje usando nuestra sección de contacto.