NULOJIX

Agente inmunosupresor selectivo.

Descripción

NULOJIX* (belatacept), un bloqueante selectivo de la coestimulación de células T, es una proteína de fusión soluble que consiste en el dominio extracelular modificado del CTLA-4 unido a una porción (dominios de bisagra-CH2-CH3) del dominio Fc de un anticuerpo inmunoglobulina G1 humano. Belatacept se produce por medio de tecnología de ADN recombinante en un sistema de expresión celular de mamífero. Se realizaron dos sustituciones de aminoácidos (L104 a E; A29 a Y) en la región de unión al ligando del CTLA-4. Como resultado de estas modificaciones, belatacept se une a CD80 y CD86 con más avidez que abatacept, la molécula original de CTLA4-inmunoglobulina (CTLA4-Ig) de la cual se deriva. El peso molecular de belatacept es aproximadamente 90 kilodaltones. NULOJIX se presenta como polvo liofilizado estéril, entre blanco y blanquecino, para administración intravenosa. Antes de usar, el liófilo se reconstituye con un líquido adecuado para obtener una solución de transparente a levemente opalescente, entre incolora y de color amarillo pálido, con un pH en el rango de 7,2 a 7,8. Los líquidos adecuados para la reconstitución del liófilo incluyen agua estéril para uso inyectable (SWFI), cloruro de sodio al 0,9% (NS) o dextrosa en agua al 5% (D5W) [véase Dosificación (Instrucciones de preparación y administración)]. Cada vial para uso único de 250 mg de NULOJIX contiene además fosfato de sodio monobásico (34,5 mg), cloruro de sodio (5,8 mg) y sacarosa (500 mg).

Composición

Cada vial de dosis única de NULOJIX contiene: Belatacept 250 mg. Excipientes: sacarosa 500 mg, fosfato sódico monobásico 34,5 mg, cloruro de sodio 5,8 mg. Hidróxido de sodio 1N / Acido clorhídrico 1N c.s.p. pH 7,5 para el ajuste del pH.

Indicaciones

Adultos receptores de trasplante renal: NULOJIX* (belatacept) está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos receptores de un trasplante renal. NULOJIX debe utilizarse en combinación con inducción con basiliximab, micofenolato mofetilo y corticosteroides. Limitaciones de uso: NULOJIX sólo debe usarse en pacientes que son EBV seropositivos [véase Contraindicaciones y Advertencias (Trastorno linfoproliferativo postrasplante)]. No se ha establecido el uso de NULOJIX para la profilaxis del rechazo de órganos en órganos trasplantados distintos del riñón [véase Advertencias (Trasplante hepático)].

Dosis

Posología en adultos receptores de trasplante renal: Debido a un mayor riesgo de trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD) que involucra fundamentalmente el sistema nervioso central (SNC), leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) e infecciones serias del SNC, no se recomienda la administración de dosis más altas de las recomendadas ni una posología más frecuente de NULOJIX [véase Advertencias (Trastornos linfoproliferativo postrasplante, Leucoencefalopatía multifocal progresiva, Otras infecciones serias) y Reacciones Adversas (Experiencia en estudios clínicos)]. NULOJIX es para usar únicamente como infusión intravenosa. Los pacientes no requieren medicación previa antes de la administración de NULOJIX. Las instrucciones posológicas se proporcionan en la Tabla 1. La dosis de la infusión total de NULOJIX se debe basar en el peso corporal real del paciente en el momento del trasplante, y no se debe modificar durante el transcurso de la terapia, a menos que se produzca un cambio del peso corporal superior al 10%. La dosis prescrita de NULOJIX debe poder dividirse uniformemente por 12,5 mg para poder preparar la dosis con precisión usando la solución reconstituida y la jeringa descartable libre de silicona proporcionada. Los incrementos divisibles uniformemente son 0; 12,5; 25; 37,5; 50; 62,5; 75; 87,5; y 100. Por ejemplo: Un paciente pesa 64 kg. La dosis es de 10 mg por kg. Dosis calculada: 64 kg x 10 mg por kg = 640 mg. Las dosis más próximas divisibles uniformemente por 12,5 mg por debajo y por encima de 640 mg son 637,5 mg y 650 mg. La dosis más próxima a 640 mg es 637,5 mg. Por lo tanto, la dosis prescrita real para el paciente debe ser 637,5 mg.Instrucciones de Preparación y Administración: NULOJIX es para usar únicamente como infusión intravenosa. Precaución: NULOJIX se debe reconstituir/preparar usando sólo la jeringa descartable libre de silicona proporcionada con cada vial. Si la jeringa descartable libre de silicona se cae o se contamina, desecharla y usar una nueva. Preparación para la administración: 1) Calcular la cantidad de viales de NULOJIX requeridos para obtener la dosis total de la infusión. Cada vial contiene 250 mg de belatacept como polvo liofilizado. 2) Reconstituir el contenido de cada vial de NULOJIX con 10,5 ml de un diluyente adecuado, usando la jeringa descartable libre de silicona proporcionada con cada vial y una aguja de calibre 18 a 21. Los diluyentes adecuados incluyen agua estéril para uso inyectable (SWFI), cloruro de sodio al 0,9% (NS) o dextrosa en agua al 5% (D5W). Nota: Si el polvo de NULOJIX es reconstituido accidentalmente usando una jeringa distinta de la proporcionada, la solución puede desarrollar algunas partículas traslúcidas. Descartar toda solución preparada usando jeringas siliconadas. 3) Para reconstituir el polvo de NULOJIX, retirar la tapa del vial y limpiar la parte superior con un trozo de algodón embebido en alcohol. Insertar la aguja en el vial por el centro del tapón de goma y dirigir el chorro del diluyente (10,5 ml de SWFI, NS o D5W) hacia la pared de vidrio del vial. 4) Para minimizar la formación de espuma, rotar el vial e invertirlo con movimientos rotatorios suaves hasta que el contenido se disuelva completamente. Evitar la agitación prolongada o vigorosa. No agitar. 5) La solución reconstituida contiene una concentración de belatacept de 25 mg/ml, y debe ser entre transparente y levemente opalescente, y entre incolora y de color amarillo pálido. No usar si se observan partículas opacas, decoloración u otras partículas extrañas. 6) Calcular el volumen total de la solución de NULOJIX de 25 mg/ml reconstituida que se requiere para proporcionar la dosis total de la infusión. Volumen de solución de NULOJIX de 25 mg/ml (en ml) = Dosis prescrita (en mg) ÷ 25 mg/ml. 7) Antes de la administración intravenosa, el volumen requerido de la solución reconstituida de NULOJIX debe diluirse adicionalmente con un líquido para infusión adecuado (NS o D5W). NULOJIX debe ser reconstituido con: SWFI debe diluirse adicionalmente con NS o D5W. NS debe diluirse adicionalmente con NS. D5W debe diluirse adicionalmente con D5W. 8) De un recipiente para infusión del tamaño adecuado, retirar un volumen de líquido de infusión que sea igual al volumen de la solución reconstituida de NULOJIX necesario para suministrar la dosis prescrita. Con la misma jeringa descartable libre de silicona utilizada para la reconstitución, retirar la cantidad necesaria de solución de belatacept del vial, inyectarla en el recipiente para infusión y rotar este último suavemente para mezclar. La concentración final de belatacept en el recipiente para infusión debe oscilar entre 2 mg/ml y 10 mg/ml. Generalmente, un volumen de infusión de 100 ml será apropiado para la mayoría de los pacientes y las dosis, pero se puede usar un volumen de infusión total entre 50 ml y 250 ml. Toda porción de solución no utilizada que quede en el vial debe desecharse. 9) Antes de la administración, la infusión de NULOJIX se debe inspeccionar visualmente para detectar partículas o cambios de color. Desechar la infusión si se observan partículas o cambios de color. 10) Toda la infusión de NULOJIX debe administrarse durante un período de 30 minutos y con un equipo de infusión y un filtro estéril, no pirogénico y de baja unión a proteínas (con un tamaño de poro de 0,2-1,2 mm). La solución reconstituida debe transferirse del vial a la bolsa o el recipiente para infusión de inmediato. La infusión de NULOJIX debe completarse dentro de las 24 horas de la reconstitución del polvo liofilizado de NULOJIX. Si no se usa inmediatamente, la solución para infusión puede almacenarse refrigerada a 2°C - 8°C y al abrigo de la luz hasta 24 horas (durante un máximo de 4 horas del total de 24 se puede conservar a temperatura ambiente, entre 20°C y 25°C y luz ambiente). Infundir NULOJIX a través de una vía separada de otros agentes infundidos concomitantemente. NULOJIX no debe infundirse en forma concomitante en la misma vía intravenosa con otros agentes. No se han realizado estudios de compatibilidad física o bioquímica para evaluar la coadministración de NULOJIX con otros agentes. Presentación y concentración: Polvo liofilizado para solución inyectable intravenosa: 250 mg por vial.

Contraindicaciones

NULOJIX está contraindicado en receptores de trasplante que sean seronegativos para el virus de Epstein-Barr (EBV) o cuya serología se desconozca, debido al riesgo de sufrir trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD), que involucra principalmente el sistema nervioso central (SNC) [véase el Recuadro de Advertencias y Advertencias (Trastorno linfoproliferativo postrasplante)]. NULOJIX no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad demostrada a NULOJIX o a alguno de sus componentes.

Efectos secundarios

Las reacciones adversas más serias informadas con NULOJIX son: PTLD, principalmente en el SNC, y otras neoplasias malignas [véase el Recuadro de Advertencia y Advertencias (Trastorno linfoproliferativo postrasplante, Otras malignidades)]. Infecciones serias, incluida PML asociada con el virus JC y nefropatía por virus polioma [véase Advertencias (Leucoencefalopatía multifocal progresiva, Otras infecciones serias, Trasplante hepático)]. Experiencia en estudios clínicos: Los datos que se describen a continuación derivan principalmente de dos ensayos randomizados, con control activo, de 3 años de duración, de NULOJIX en pacientes con trasplante renal de novo. En el Estudio 1 y el Estudio 2, NULOJIX fue analizado en la dosis y la frecuencia recomendadas [véase Dosificación (Posología en adultos receptores de trasplante renal)] en un total de 401 pacientes, en comparación con un régimen de control con ciclosporina en un total de 405 pacientes. Estos 2 ensayos también incluyeron un total de 403 pacientes tratados con un régimen de NULOJIX de mayor dosis acumulativa y posología más frecuente que las recomendadas [véase Estudios Clínicos (Prevención del rechazo de órgano en receptores de trasplante renal)]. Todos los pacientes también recibieron inducción con basiliximab, micofenolato mofetilo y corticosteroides. Los pacientes fueron tratados y seguidos durante 3 años. Los casos de PTLD en el SNC, PML y otras infecciones del SNC se observaron con mayor frecuencia en asociación con un régimen de NULOJIX de mayor dosis acumulativa y posología más frecuente en comparación con el régimen recomendado; por lo tanto, no se aconseja la administración de dosis más altas y/o una posología más frecuente de NULOJIX que las recomendadas [véase Dosificación (Posología en adultos receptores de trasplante renal)]. La edad promedio de los pacientes en los Estudios 1 y 2 en los regímenes de dosis recomendada de NULOJIX y de control con ciclosporina fue de 49 años, con un rango de 18 a 79 años. Aproximadamente el 70% de los pacientes eran de sexo masculino; el 67% eran blancos, el 11% eran negros, y el 22% de otras razas. Aproximadamente el 25% de los pacientes eran de los Estados Unidos y el 75% de otros países. Dado que los ensayos clínicos se llevaron a cabo en condiciones muy variadas, los índices de reacciones adversas observados no se pueden comparar directamente con los índices de otros ensayos y pueden no reflejar los índices observados en la práctica clínica. Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia, que se produjeron en ≥20% de los pacientes tratados con la dosis y la posología recomendadas de NULOJIX, fueron anemia, diarrea, infección del tracto urinario, edema periférico, constipación, hipertensión, pirexia, disfunción del injerto, tos, náuseas, vómitos, cefalea, hipopotasemia, hiperpotasemia y leucopenia. La proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 13% para el régimen recomendado de NULOJIX y del 19% para la rama de control con ciclosporina durante tres años de tratamiento. Las reacciones adversas más comunes que condujeron a la discontinuación en los pacientes tratados con NULOJIX fueron infección por citomegalovirus (1,5%) y complicaciones del trasplante renal (1,5%). A continuación se sintetiza la información sobre reacciones adversas significativas seleccionadas que se observaron durante los ensayos clínicos. Trastorno linfoproliferativo postrasplante: Los casos reportados de trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD) hasta 36 meses luego del trasplante se obtuvieron para NULOJIX combinando ambos regímenes posológicos de NULOJIX en los Estudios 1 y 2 (804 pacientes) con datos de un tercer estudio en trasplante de riñón (Estudio 3, 145 pacientes), el cual evaluó dos regímenes posológicos de NULOJIX similares, pero levemente distintos, a los de los Estudios 1 y 2 (véase la Tabla 2). La cantidad total de pacientes que recibieron NULOJIX en estos 3 estudios (949) se comparó con los grupos de control con ciclosporina combinados de los 3 estudios (476 pacientes). Entre los 401 pacientes de los Estudios 1 y 2 tratados con el régimen recomendado de NULOJIX y los 71 pacientes del Estudio 3 tratados con un régimen de NULOJIX muy similar (pero no idéntico), hubo 5 casos de PTLD: 3 en pacientes EBV seropositivos y 2 en pacientes EBV seronegativos. Dos de los 5 casos presentaron compromiso del SNC. Entre los 477 pacientes de los Estudios 1, 2 y 3 tratados con el régimen de NULOJIX de mayor dosis acumulativa y posología más frecuente que las recomendadas, hubo 8 casos de PTLD: 2 en pacientes EBV seropositivos y 6 en pacientes EBV seronegativos o con serología desconocida. Seis de los 8 casos presentaron compromiso del SNC. Por lo tanto, no se aconseja la administración de dosis más altas o una posología más frecuente de NULOJIX que las recomendadas [véase Dosificación (Posología en adultos receptores de trasplante renal) y Advertencias (Trastorno linfoproliferativo postrasplante)]. Uno de los 476 pacientes tratados con ciclosporina desarrolló PTLD, sin compromiso del SNC. Todos los casos de PTLD reportados hasta 36 meses luego del trasplante en pacientes tratados con NULOJIX o ciclosporina se presentaron dentro de los 18 meses del trasplante. En general, el índice de PTLD en 949 pacientes tratados con cualquiera de los regímenes de NULOJIX fue 9 veces mayor en aquellos que eran EBV seronegativos o cuya serología para el EBV era desconocida (8/139) en comparación con aquellos que eran EBV seropositivos (5/810 pacientes). Por lo tanto, se recomienda usar NULOJIX sólo en pacientes que sean EBV seropositivos [véase el Recuadro de Advertencia y Contraindicaciones].Subpoblación EBV seropositiva: Entre los 806 pacientes EBV seropositivos con serología para CMV conocida tratados con cualquiera de los regímenes de NULOJIX en los Estudios 1, 2 y 3, el 2% (4/210) de los pacientes CMV seronegativos desarrollaron PTLD en comparación con el 0,2% (1/596) de los pacientes CMV seropositivos. Entre los 404 receptores EBV seropositivos tratados con el régimen posológico recomendado de NULOJIX, se detectaron tres casos de PTLD entre 99 pacientes CMV seronegativos (3%), y no se detectó ningún caso entre 303 pacientes CMV seropositivos. La significación clínica de la serología del CMV como factor de riesgo para PTLD aún no ha sido determinada; sin embargo, estos hallazgos deben tenerse en cuenta cuando se prescribe NULOJIX [véase Advertencias (Trastorno linfoproliferativo postrasplante)]. Otras malignidades: Se reportaron malignidades, excluyendo cáncer de piel no melanómico y PTLD, en el Estudio 1 y el Estudio 2 en el 3,5% (14/401) de los pacientes tratados con el régimen recomendado de NULOJIX, y en el 3,7% (15/405) de los pacientes tratados con el régimen de control con ciclosporina. Se reportó cáncer de piel no melanómico en el 1,5% (6/401) de los pacientes tratados con el régimen recomendado de NULOJIX y en el 3,7% (15/405) de los pacientes tratados con ciclosporina [véase Advertencias (Otras malignidades)]. Leucoencefalopatía multifocal progresiva: Se han informado dos casos fatales de leucocencefalopatía multifocal progresiva (PML) entre 1096 pacientes tratados con un régimen que contenía NULOJIX: un paciente en los ensayos clínicos de trasplante renal (Estudios 1, 2 y 3 descritos antes) y un paciente en un ensayo de trasplante hepático (ensayo de 250 pacientes). No se reportaron casos de PML en pacientes tratados con el régimen recomendado de NULOJIX ni con el régimen de control en estos ensayos. El receptor de trasplante renal fue tratado con el régimen de NULOJIX de mayor dosis acumulativa y posología más frecuente que las recomendadas, micofenolato mofetilo (MMF) y corticosteroides durante 2 años. El receptor de trasplante hepático fue tratado durante 6 meses con un régimen posológico de NULOJIX que era más intensivo que el estudiado en receptores de trasplante renal, MMF en dosis superiores a la dosis recomendada, y corticosteroides [véase Advertencias (Leucoencefalopatía multifocal progresiva)]. Infecciones bacterianas, micobacterianas, virales y fúngicas: Las reacciones adversas de etiología infecciosa fueron reportadas sobre la base de la evaluación clínica realizada por el médico. Los organismos causantes de estas reacciones se identificaron cuando el médico proporcionó dicha información. El número general de infecciones, infecciones serias e infecciones seleccionadas con etiología identificada reportadas en pacientes tratados con el régimen recomendado de NULOJIX o con el control de ciclosporina en los Estudios 1 y 2 se muestra en la Tabla 3. Se reportaron infecciones fúngicas en el 18% de los pacientes que recibieron NULOJIX en comparación con el 22% de quienes recibieron ciclosporina, principalmente debido a infecciones fúngicas dérmicas y mucocutáneas. Los casos de tuberculosis e infecciones por herpes se informaron con mayor frecuencia en pacientes que recibieron NULOJIX que en quienes recibieron ciclosporina. De los pacientes que desarrollaron tuberculosis en un lapso de 3 años, todos excepto un paciente tratado con NULOJIX vivían en países con alta prevalencia de tuberculosis [véase Advertencias (Otras infecciones serias)].Infecciones reportadas en el SNC: Luego de 3 años de tratamiento en los Estudios 1 y 2, se reportó meningitis criptocóccica en un paciente entre los 401 pacientes tratados con el régimen recomendado de NULOJIX (0,2%) y en un paciente entre los 405 tratados con el control de ciclosporina (0,2%). Seis pacientes de los 403 que fueron tratados con el régimen de NULOJIX de mayor dosis acumulativa y dosificación más frecuente que las recomendadas en los Estudios 1 y 2 (1,5%) informaron el desarrollo de infecciones del SNC, incluidos 2 casos de meningitis criptocóccica, 1 caso de encefalitis por Chagas con meningitis criptocóccica, 1 caso de aspergillosis cerebral, 1 caso de encefalitis por el virus del Nilo Occidental, y 1 caso de PML (analizado anteriormente). Reacciones a la infusión: No hubo informes de anafilaxis ni hipersensibilidad al fármaco en pacientes tratados con NULOJIX en los Estudios 1 y 2 durante tres años. Se reportaron reacciones relacionadas con la infusión dentro de la hora posterior a la infusión en el 5% de los pacientes tratados con la dosis recomendada de NULOJIX, un índice similar al registrado con el placebo. No se informaron eventos serios hasta el Año 3. Las reacciones más frecuentes fueron hipotensión e hipertensión. Proteinuria: En el Mes 1 después del trasplante en los Estudios 1 y 2, la frecuencia de 2+ proteinuria en el análisis de orina por tira reactiva en pacientes tratados con el régimen recomendado de NULOJIX fue del 33% (130/390) y del 28% (107/384) en pacientes tratados con el régimen de control con ciclosporina. La frecuencia de 2+ proteinuria fue similar entre ambos grupos de tratamiento, entre 1 y 3 años luego del trasplante ( Inmunogenicidad: Los anticuerpos dirigidos contra la molécula de belatacept se evaluaron en 398 pacientes tratados con el régimen recomendado de NULOJIX en los Estudios 1 y 2 (212 de estos pacientes fueron tratados durante al menos 2 años). De los 372 pacientes con evaluación de inmunogenicidad en condición basal (antes de recibir tratamiento con belatacept), 29 pacientes dieron positivo para anticuerpos anti-belatacept; 13 de estos pacientes tenían anticuerpos contra el antígeno citotóxico modificado 4 asociado a linfocitos T (CTLA-4). Las titulaciones de anticuerpos anti-belatacept no aumentaron durante el tratamiento en estos 29 pacientes. Ocho pacientes (2%) desarrollaron anticuerpos durante el tratamiento con el régimen recomendado de NULOJIX. En los pacientes que desarrollaron anticuerpos durante el tratamiento, la mediana de la titulación (por el método de dilución) fue de 8, con un rango de 5 a 80. De 56 pacientes que dieron negativo para los anticuerpos durante el tratamiento y fueron reevaluados aproximadamente 7 vidas medias después de la discontinuación de NULOJIX, 1 dio positivo para anticuerpos. El desarrollo de anticuerpos anti-belatacept no se asoció con una alteración del clearance de belatacept. Las muestras de 6 pacientes con actividad de unión confirmada a la región del antígeno citotóxico modificado 4 asociado a linfocitos T (CTLA-4) de la molécula de belatacept fueron evaluadas en un bioensayo in vitro para detectar la presencia de anticuerpos neutralizantes. Tres de estos 6 pacientes dieron positivo para anticuerpos neutralizantes. Sin embargo, el reporte del desarrollo de anticuerpos neutralizantes puede haber sido menor debido a una falta de sensibilidad del ensayo. No pudo determinarse el impacto clínico de los anticuerpos anti-belatacept (incluidos los anticuerpos neutralizantes anti-belatacept) en los estudios. Los datos reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados de ensayo fueron positivos para anticuerpos contra el belatacept en ensayos específicos. La incidencia observada de positividad para anticuerpos (incluidos anticuerpos neutralizantes) en un ensayo puede verse influida por varios factores, que incluyen la sensibilidad y la especificidad del ensayo, la metodología del ensayo, la manipulación de las muestras, el cronograma de recolección de muestras, las medicaciones concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos contra belatacept con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede resultar engañosa. Aparición de diabetes luego del trasplante: La incidencia de nuevos casos de diabetes luego del trasplante (NODAT) fue definida en los Estudios 1 y 2 como el uso de un agente antidiabético durante ≥30 días o ≥2 valores de glucosa plasmática en ayunas ≥126 mg/dl (7,0 mmol/l) luego del trasplante. De los pacientes tratados con el régimen recomendado de NULOJIX, el 5% (14/304) desarrolló NODAT al final del primer año en comparación con el 10% (27/280) de los pacientes del régimen de control con ciclosporina. Sin embargo, al final del tercer año, la incidencia acumulativa de NODAT fue del 8% (24/304) en los pacientes tratados con el régimen recomendado de NULOJIX y del 10% (29/280) en los pacientes tratados con el régimen de ciclosporina. Hipertensión: Se informó aumento de la presión arterial y uso de medicaciones antihipertensivas en los Estudios 1 y 2. Para el Año 3, se usaban una o más medicaciones antihipertensivas en el 85% de los pacientes tratados con NULOJIX y en el 92% de los pacientes tratados con ciclosporina. Un año después del trasplante, la presión arterial sistólica era 8 mmHg menor y la presión arterial diastólica era 3 mmHg menor en pacientes tratados con el régimen recomendado de NULOJIX en comparación con el régimen de control con ciclosporina. A los 3 años del trasplante, la presión arterial sistólica era 6 mmHg menor y la presión arterial diastólica era 3 mmHg menor en los pacientes tratados con NULOJIX en comparación con los pacientes tratados con ciclosporina. Se informó hipertensión como reacción adversa en el 32% de los pacientes tratados con NULOJIX y en el 37% de los pacientes tratados con ciclosporina (véase la Tabla 4). Dislipidemia: Se reportaron valores medios de colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos en los Estudios 1 y 2. Un año después del trasplante, estos valores eran de 183 mg/dl, 50 mg/dl, 102 mg/dl y 151 mg/dl, respectivamente, en 401 pacientes tratados con el régimen recomendado de NULOJIX, y de 196 mg/dl, 48 mg/dl, 108 mg/dl y 195 mg/dl, respectivamente, en 405 pacientes tratados con el régimen de control con ciclosporina. A los 3 años luego del trasplante, el colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos tenían valores de 176 mg/dl, 49 mg/dl, 100 mg/dl y 141 mg/dl, respectivamente, en pacientes tratados con NULOJIX en comparación con 193 mg/dl, 48 mg/dl, 106 mg/dl y 180 mg/dl en pacientes tratados con ciclosporina. Se desconoce la significación clínica de los menores valores medios de triglicéridos en pacientes tratados con NULOJIX luego de 1 y 3 años. Otras reacciones adversas: Las reacciones adversas que se produjeron con una frecuenc≥ia10% en los pacientes tratados con el régimen recomendado de NULOJIX o con el régimen de control con ciclosporina en los Estudios 1 y 2 durante 3 años se sintetizan por término preferido en orden decreciente de frecuencia en la Tabla 4.A continuación se enumeran reacciones adversas seleccionadas que se produjeron en Trastornos del sistema inmunológico: Síndrome de Guillain-Barré. Infecciones e infestaciones: Véase la Tabla 3. Trastornos gastrointestinales: Estomatitis, incluida estomatitis aftosa. Lesiones, envenenamiento y complicaciones de los procedimientos: Nefropatía crónica del aloinjerto, complicaciones del riñón trasplantado, incluida dehiscencia de herida, trombosis de fístula arteriovenosa. Trastornos del sistema sanguíneo y linfático: Neutropenia. Trastornos renales y urinarios: Deterioro renal, incluida insuficiencia renal aguda, estenosis arterial renal, incontinencia urinaria, hidronefrosis. Trastornos vasculares: Hematoma, linfocele. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Dolor musculoesquelético. Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo: Alopecia, hiperhidrosis. Trastornos cardíacos: Fibrilación auricular.

Interacciones

Sustratos del citocromo P450: No se han realizado estudios formales de interacción medicamentosa con NULOJIX. Se ha demostrado que otras terapias biológicas que son citoquinas o moduladores de citoquinas afectan la expresión y/o las actividades funcionales de las enzimas del citocromo P450 (CYP450) in vitro y/o in vivo. Los estudios in vitro han demostrado que NULOJIX inhibe la producción de ciertas citoquinas durante una respuesta aloinmune. No se han llevado a cabo estudios en pacientes con trasplante renal a fin de evaluar si NULOJIX inhibe la producción de citoquinas in vivo. El potencial de NULOJIX para alterar las concentraciones sistémicas de fármacos que son sustratos de CYP450 no ha sido estudiado; sin embargo, en caso de que los pacientes con trasplante de riñón que reciben NULOJIX muestren signos y síntomas de una alteración de la eficacia o eventos adversos asociados con los fármacos coadministrados que se sabe son metabolizados por CYP450, el médico debe estar al tanto de una potencial alteración del metabolismo por CYP450 de estos fármacos. Uso con micofenolato mofetilo: En un subestudio farmacocinético de los Estudios 1 y 2, las concentraciones plasmáticas de ácido micofenólico (MPA) se midieron en 41 pacientes que recibieron dosis fijas de micofenolato mofetilo (MMF) de 500 mg a 1500 mg dos veces por día con 5 mg/kg de NULOJIX o ciclosporina. Los valores medios de Cmáx y AUC0-12 de MPA normalizados por dosis fueron aproximadamente 20% y 40% mayores, respectivamente, con la coadministración de NULOJIX que con la coadministración de ciclosporina. El médico debe saber que también existe un potencial cambio en la exposición a MPA luego del cruce de ciclosporina a NULOJIX o de NULOJIX a ciclosporina en pacientes que reciben MMF en forma concomitante. Uso en poblaciones específicas: Embarazo: Embarazo Categoría C: No se debe usar NULOJIX durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto. No se han realizado estudios del tratamiento con NULOJIX en mujeres embarazadas. Se sabe que belatacept cruza la barrera placentaria en animales. Belatacept no fue teratogénico cuando se administró a ratas y conejas preñadas en dosis aproximadamente 16 y 19 veces mayores a la exposición asociada con la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de 10 mg/kg administrados durante el primer mes de tratamiento sobre la base del área bajo la curva de concentración en función del tiempo (AUC). Belatacept administrado diariamente a ratas hembras durante la gestación y el período de lactancia se asoció con toxicidad materna (infecciones) en un pequeño porcentaje de las madres con dosis ≥ 20 mg/kg (≥ 3 veces la exposición con la MRHD sobre la base del AUC), lo cual causó una mayor mortalidad en las crías (hasta un 100% de mortalidad de las crías en algunas madres). En las crías que sobrevivieron, no se produjeron anormalidades ni malformaciones con dosis de hasta 200 mg/kg (19 veces la exposición con la MRHD). Los datos in vitro indican que belatacept tiene menor afinidad de unión a CD80/CD86 y menor potencia en roedores que en humanos. Aunque los estudios de toxicidad en ratas con belatacept se realizaron en dosis farmacológicamente saturantes, se desconoce la diferencia de potencia in vivo entre ratas y humanos. Por lo tanto, se ignora la relevancia para el ser humano de las toxicidades halladas en ratas y la significación de la magnitud de las exposiciones relativas (ratas: humanos). Abatacept, una proteína de fusión que se diferencia de belatacept por 2 aminoácidos, se une a los mismos ligandos (CD80/CD86) y bloquea la coestimulación de células T como belatacept, pero es más activo que belatacept en roedores. Por lo tanto, las toxicidades identificadas con abatacept en roedores, incluidas infecciones y autoinmunidad, pueden predecir los efectos adversos en humanos tratados con belatacept [véase Toxicología No Clínica (Toxicología y/o farmacología en animales)]. Se observó autoinmunidad en una cría de rata expuesta a abatacept in utero y/o durante la lactancia, y en ratas jóvenes luego del tratamiento con abatacept. Sin embargo, se desconoce la relevancia clínica de la autoinmunidad en ratas para los pacientes o para un feto expuesto in utero [véase Toxicología No Clínica (Toxicología y/o farmacología en animales)]. Madres en período de lactancia: Se desconoce si belatacept se excreta en la leche humana o si se absorbe en forma sistémica después de la ingestión del lactante. No obstante, belatacept se excreta en la leche de ratas. Dado que muchos fármacos se excretan en la leche materna y en consideración del potencial de reacciones adversas serias de NULOJIX en lactantes, debe tomarse la decisión de interrumpir la lactancia o discontinuar el medicamento, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre. Uso en pacientes pediátricos: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de NULOJIX en pacientes menores de 18 años de edad. Debido a que el desarrollo de células T continúa durante los años de la adolescencia, la potencial preocupación por el desarrollo de autoinmunidad en neonatos se aplica también a la población pediátrica [véase Uso en Poblaciones Específicas (Embarazo)]. Uso en pacientes geriátricos: De 401 pacientes tratados con el régimen posológico recomendado de NULOJIX, el 15% tenía 65 años de edad o más, mientras que el 3% tenía 75 años de edad o más. No se observaron diferencias generales de seguridad o eficacia entre estos pacientes y pacientes más jóvenes, pero no puede descartarse una mayor sensibilidad o una menor eficacia en individuos de mayor edad.

Conservación

El polvo liofilizado NULOJIX se almacena refrigerado a 2°C - 8°C. Proteger NULOJIX de la luz. Para ello, mantener el producto en el envase original hasta el momento de su utilización. La solución reconstituida debe transferirse del vial a la bolsa o el recipiente para infusión de inmediato. La infusión de NULOJIX debe completarse dentro de las 24 horas de la reconstitución del polvo liofilizado. Si no se usa de inmediato, la solución para infusión se puede almacenar en condiciones de refrigeración a 2°C - 8°C hasta 24 horas (un máximo de 4 horas del total de 24 horas puede almacenarse a temperatura ambiente, de 20°C a 25°C y luz ambiente) [véase Dosificación (Instrucciones de preparación y administración)].

Sobredosis

Se han administrado dosis únicas de hasta 20 mg/kg de NULOJIX a individuos sanos sin aparente efecto tóxico. La administración de NULOJIX en dosis acumulativas más altas y en un régimen más frecuente que los recomendados en pacientes con trasplante renal dio como resultado una mayor frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el SNC [véase Reacciones Adversas (Experiencia en estudios clínicos)]. En caso de sobredosis, se recomienda monitorear al paciente para detectar cualquier signo o síntoma de reacciones adversas y aplicar el tratamiento sintomático necesario. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: (011) 4654-6648/4658-7777.

Presentación

NULOJIX* (belatacept) polvo liofilizado para infusión intravenosa se suministra como vial de uso único con una jeringa descartable libre de silicona en la siguiente configuración de envase: Descripción: Un vial de 250 mg: Una jeringa de 12 ml.

Precio y ubicación

Tenemos relaciones con diferentes laboratorios y es posible que Bristol-Myers Squibb Argentina nos haya dado información que nos permita aclararte ¿dónde se consigue NULOJIX? o ¿cuánto cuesta NULOJIX?. Sólo déjanos un comentario abajo o envíanos un mensaje usando nuestra sección de contacto.