RAPAMUNE

Agente inmunosupresor.

Composición

Cada comprimido recubierto contiene: Rapamune 0,5 mg: Sirolimus (NanoCrystal®) 0,5 mg. Azúcar 215,7 mg. Lactosa 86,4 mg. Polietilenglicol 8000 28,8 mg. Sulfato de calcio 10,7 mg. Celulosa microcristalina 7,83 mg. Shellac 5,62 mg. Talco 4,20 mg. Poloxamer 0,255 mg. Dióxido de titanio 1,95 mg. Estearato de magnesio 0,600 mg. Povidona 0,587 mg. Polietilenglicol 20000 0,300 mg. Vitamina E 0,051 mg. Monooleato de glicerilo 0,150 mg. Cera carnauba 0,079 mg. Óxido de hierro amarillo 0,154 mg. Óxido de hierro marrón 0,062 mg. Rapamune 1 mg: Sirolimus (NanoCrystal®) 1 mg Azúcar 215,8 mg. Lactosa 86,4 mg. Polietilenglicol 8000 28,8 mg. Sulfato de calcio 10,7 mg. Celulosa microcristalina 8,034 mg. Shellac 5,62 mg. Talco 4,20 mg. Poloxamer 0,51 mg. Dióxido de titanio 1,023 mg. Estearato de magnesio 0,600 mg. Povidona 0,587 mg. Polietilenglicol 20000 0,300 mg. Vitamina E 0,051 mg. Monooleato de glicerilo 0,150 mg. Cera carnauba 0,079 mg. Rapamune 2 mg: Sirolimus (NanoCrystal®) 2 mg. Azúcar 214,38 mg. Lactosa 86,4 mg. Polietilenglicol 8000 28,8 mg. Sulfato de calcio 10,7 mg. Celulosa microcristalina 7,73 mg. Shellac 5,62 mg. Talco 4,20 mg. Poloxamer 1,02 mg. Dióxido de titanio 1,14 mg. Estearato de magnesio 0,600 mg. Povidona 0,587 mg. Polietilenglicol 20000 0,300 mg. Vitamina E 0,051 mg. Monooleato de glicerilo 0,150 mg. Cera carnauba 0,079 mg. Óxido de hierro amarillo 0,092 mg. Óxido de hierro marrón 0,012 mg.

Indicaciones

Rapamune (sirolimus) está indicado para la profilaxis del rechazo de órganos en pacientes que reciben trasplantes renales. Se recomienda utilizar Rapamune inicialmente en un esquema con CsA y corticosteroides. En los pacientes con riesgo inmunológico leve a moderado, se suspenderá la CsA entre los dos y los cuatro meses después del trasplante, al tiempo que se aumentará la dosis de Rapamune hasta alcanzar las concentraciones sanguíneas recomendadas. No se ha evaluado el retiro de la ciclosporina en pacientes con rechazo agudo grado III de Banff 93 o rechazo vascular antes del retiro de la ciclosporina, pacientes dializados o con creatinina sérica > 4,5 mg/dl, pacientes de raza negra, pacientes con retrasplante renal, con multitrasplante de órganos o en pacientes con alto panel de anticuerpos reactivos. En pacientes de alto riesgo inmunológico (definidos como receptores de trasplante de raza negra y/o receptores de retrasplante renal por pérdida del aloinjerto anterior debido a razones inmunológicas y/o pacientes con alto panel de anticuerpos reactivos [PAR; nivel máximo de PAR > 80 %]), se recomienda emplear Rapamune en combinación con ciclosporina y corticoides durante el primer año después del trasplante. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de estas combinaciones en pacientes de alto riesgo por un período superior a 1 año; por lo tanto, después del primer año postrasplante, se deberá considerar el ajuste al régimen inmunosupresor en base al estado clínico del paciente.

Dosis

Rapamune debe administrarse únicamente por vía oral. No se ha determinado la biodisponibilidad de los comprimidos después de ser triturados, masticados o partidos y, por lo tanto, no pueden recomendarse estas formas. En pacientes que no puedan tomar los comprimidos, deberá recetarse la solución instruyéndolos en el modo de administración. Dos miligramos (2 mg) de Rapamune Solución Oral han demostrado ser clínicamente equivalentes a 2 mg de Rapamune Comprimidos; por consiguiente, son intercambiables sobre una base de mg a mg. Sin embargo, no se ha demostrado si dosis más altas de Rapamune Solución Oral son clínicamente equivalentes a dosis más altas de Rapamune Comprimidos sobre la base de mg a mg. Rapamune debe ser recetado sólo por médicos con experiencia en el tratamiento inmunosupresor y manejo de pacientes con trasplante de órganos. Los pacientes tratados con el medicamento deben ser atendidos en instituciones que cuenten con los recursos de equipo, personal, apoyo médico y de laboratorio adecuados. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento deberá contar con información completa requerida para el seguimiento del paciente. Pacientes de riesgo inmunológico reducido a moderado: Inicialmente, se recomienda administrar Rapamune Solución Oral y Comprimidos en esquemas con CsA y corticosteroides, se recomienda discontinuar la CsA entre los dos y los cuatro meses después del trasplante renal y deberá aumentarse la dosis de Rapamune para alcanzar las concentraciones sanguíneas recomendadas. No se ha evaluado el retiro de la CsA en pacientes con rechazo agudo (grado 3 de Banff) o rechazo vascular previo a la suspensión de la CsA, los que se encuentran sometidos a diálisis crónica, los que presentan niveles de creatinina sérica > 4,5 mg/dl, los pacientes de raza negra, los retrasplantados, los que han recibido trasplantes múltiples o los pacientes con altos niveles de anticuerpos reactivos. Tratamieno combinado de Rapamune y ciclosporina (CsA): En receptores de trasplante de novo, deberá administrarse una dosis de carga de Rapamune tres veces la dosis de mantenimiento. En pacientes con trasplante renal, se recomienda la administración de una dosis diaria de mantenimiento de 2 mg, conuna dosis de carga de 6 mg. Si bien en diversos estudios clínicos con la solución oral se utilizó una dosis de mantenimiento de 5 mg, con una dosis de carga de 15 mg, demostrándose su seguridad y su eficacia, no fue posible establecer ninguna ventaja respecto de la dosis de 2 mg en los pacientes con trasplante renal. Los pacientes que recibieron 2 mg diarios de Rapamune Solución Oral demostraron un perfil general de seguridad mejor que los pacientes que recibieron 5 mg diarios de Rapamune Solución Oral. Rapamune después de la suspensión de la CsA (Denominado Régimen de Mantenimiento con Rapamune, RMR): Inicialmente, los pacientes considerados para la discontinuación de la CsA recibirán un tratamiento combinado con Rapamune y CsA. Entre los dos y los cuatro meses después del trasplante, la CsA se discontinuará en forma progresiva durante un período de cuatro a ocho semanas y la dosis de Rapamune se irá ajustando, hasta obtener concentraciones plasmáticas basales del orden de los 16 a 24 ng/ml (métodos cromatográficos) durante el primer año después del trasplante. Luego las concentraciones de referencia de sirolimus deberán ser de 12 a 20 ng/ml (método cromatográfico). Las observaciones realizadas al año y a los 5 años se aproximaron a estos rangos. El ajuste de la dosis de Rapamune no se limitará solamente al control terapéutico de la medicación. Deberá ponerse especial atención a los signos y síntomas clínicos, a la biopsia tisular y a los resultados de los estudios de laboratorio. La CsA inhibe el metabolismo y transporte del sirolimus y, consecuentemente, las concentraciones de sirolimus disminuirán a medida que se discontinúe la CsA, salvo que se aumente la dosis de Rapamune. Se requerirá una dosis de Rapamune aproximadamente cuatro veces más alta, por un lado, para contrarrestar la ausencia de la interacción farmacocinética (aumento de aproximadamente dos veces) y, por el otro, para compensar el requerimiento inmunosupresor en ausencia de la CsA (aumento de aproximadamente dos veces). En pacientes de alto riesgo inmunológico: (Definidos como receptores de trasplante de raza negra y/o receptores de retrasplante renal por pérdida del aloinjerto anterior debido a razones inmunológicas y/o pacientes con alto panel de anticuerpos reactivos [PAR; nivel máximo de PAR > 80 %]), se recomienda emplear Rapamune en combinación con ciclosporina y corticoides durante el primer año después del trasplante. No se ha evaluado la seguridad y eficacia de esta combinación por un período superior a 1 año en pacientes de alto riesgo. Por lo tanto, después del primer año postrasplante, se deberá considerar el ajuste del régimen inmunosupresor en base al estado clínico del paciente. En pacientes que reciban Rapamune con ciclosporina, el tratamiento con Rapamune deberá iniciarse con una dosis de carga de hasta 15 mg el primer día después del trasplante. A partir del día 2, deberá administrarse una dosis inicial de mantenimiento de 5 mg/día. Deberá determinarse el nivel mínimo entre los días 5 y 7 y ajustarse consecuentemente la dosis diaria de Rapamune para alcanzar concentraciones sanguíneas mínimas de sirolimus de 10-15 ng/ml. La dosis inicial de ciclosporina debe ser de hasta 7 mg/kg/día administrada en dosis divididas y ajustándose luego para alcanzar concentraciones sanguíneas mínimas de 200-300 ng/ml durante 14 días, de 150-200 ng/ml desde el día 15 hasta finalizar la semana 26 y de 100 a 150 ng/ml desde la semana 27 hasta la semana 52. La prednisona debe administrarse a una dosis mínima de 5 mg/día. Podrá emplearse tratamiento inductor de anticuerpos. Empleo de Rapamune en los receptores de aloinjerto renal: La dosis inicial de Rapamune debe administrarse lo antes posible después del trasplante. Debido a que el sirolimus tiene una vida media prolongada, los ajustes frecuentes de la dosis de Rapamune basados en concentraciones no equilibradas de sirolimus pueden conducir a una sobredosificación o a una subdosificación. Una vez ajustada la dosis de mantenimiento de Rapamune, se mantendrá a los pacientes en esta nueva dosis de mantenimiento durante por lo menos 7 a 14 días antes de pasar al próximo ajuste, siempre controlando la concentración en sangre. En la mayoría de los pacientes los ajustes de la dosis se podrán basar en una simple proporción: nueva dosis de Rapamune = dosis actual x (concentración deseada concentración actual). Cuando sea necesario, además de la nueva dosis de mantenimiento, se considerará el agregado de una dosis de carga, con el objeto de incrementar considerablemente las concentraciones basales de sirolimus: dosis de carga de Rapamune = 3 X (nueva dosis de mantenimiento - dosis actual de mantenimiento). La dosis diaria máxima de Rapamune no podrá exceder los 40 mg. Si la estimación de la dosis diaria excede los 40 mg como consecuencia del agregado de la dosis de carga, la dosis de carga se administrará distribuida durante un período de dos días. Las concentraciones mínimas de sirolimus deberán controlarse por lo menos tres a cuatro días después de la administración de la(s) dosis de carga. Para minimizar la variabilidad resultante de la exposición a Rapamune, este medicamento deberá administrarse en forma coherente, es decir, o bien con los alimentos, o bien alejado de éstos. El jugo de pomelo reduce el metabolismo del sirolimus mediado por CYP3A4 y puede aumentar el contratransporte mediado por la P-glucoproteína (P-gp) desde los enterocitos del intestino delgado. En consecuencia, no debe consumirse jugo de pomelo con Rapamune o emplearse para la dilución de la solución oral. Se recomienda administrar el sirolimus cuatro horas después de la administración de la solución oral de CsA y/o de las cápsulas de CsA. Ajustes de la dosis: La dosificación inicial en pacientes ≥ 13 años de edad que pesen menos de 40 kg deberá ajustarse en función de la superficie corporal (1 mg/m2 diarios). La dosis inicial de carga será de 3 mg/m2. Empleo en geriatría: No se requiere ajuste de la dosis en los ancianos. Pacientes con disfunción hepática: Se recomienda reducir la dosis de mantenimiento de Rapamune en aproximadamente un tercio a un medio en pacientes con deterioro de la función hepática. Sin embargo, en estos casos, no será necesario modificar la dosis de carga de Rapamune. En pacientes con deterioro hepático, se recomienda controlar los niveles mínimos de sirolimus en sangre. Pacientes con disfunción renal: En base a datos farmacocinéticos clínicos no se requiere ajuste de la dosis en pacientes con deterioro de la función renal. Monitoreo de las concentraciones sanguíneas mínimas de sirolimus: Deberán controlarse las concentraciones sanguíneas mínimas de sirolimus en pacientes que reciben Rapamune con concentración controlada. También es necesario el control de los pacientes pediátricos y de los pacientes con deterioro hepático, durante la administración concurrente de inductores e inhibidores potentes de la CYP3A4 y/o de la P-glucoproteína (P-gp) y/o en los casos en que se hubiera reducido notoriamente o se hubiera interrumpido la administración de CsA. El monitoreo de los niveles terapéuticos de la droga no debe constituir la base exclusiva para ajustar el tratamiento con sirolimus. Deberá prestarse especial atención a los signos/síntomas, biopsias de tejido y parámetros de laboratorio. En pacientes cambiados de la solución a la formulación en comprimidos sobre la base de mg por mg, se recomienda realizar una determinación de la concentración basal 1 a 2 semanas después de cambiar de formulaciones para confirmar que la concentración basal se encuentra dentro del límite de referencia recomendado. En estudios clínicos controlados con Rapamune y CsA concomitante (Estudios 1 y 2), las concentraciones basales medias de sirolimus en sangre a los 6 meses después del trasplante, expresados como valores de ensayo cromatográfico, fueron de 7,2 ng/ml (con límites entre 3,6 y 11 ng/ml para el grupo de tratamiento con 2 mg diarios (n = 226) y 14 ng/ml (con límites entre 8.0 y 22 ng/ml para el grupo con 5 mg diarios (n = 219); valores obtenidos por inmunoensayo experimental, pero expresados como valores cromatográficos equivalentes, que representan el sesgo para el inmunoensayo). En un estudio clínico controlado con discontinuación de la CsA (Estudio 4), las concentraciones sanguíneas mínimas medias de sirolimus en sangre entre los meses 4 y 12 después del trasplante, determinadas por cromatografía, fueron de 8,6 ng/ml (con límites entre 5,0 y 12,7 ng/ml en el grupo con Rapamune y CsA concomitante (n = 205) y de 18,6 ng/ml (con límites entre 13,6 y 22,4 ng/ml) en el grupo que discontinuó la CsA (n = 201). A los 60 meses, las concentraciones sanguíneas mínimas medias de sirolimus permanecieron estables en el grupo de tratamiento concomitante de Rapamune y CsA (n = 71) en 9,1 ng/ml (rango 5,4 a 13,9 ng/ml). En el grupo de retiro de la CsA (n = 104), las concentraciones sanguíneas medias de sirolimus a los 60 meses descendieron a 16,3 ng/ml (rango 11,2 a 21,9 ng/ml). Métodos de ensayo: Los rangos recomendados de concentración mínima de 24 horas para sirolimus se basan en métodos cromatográficos. Se han utilizado distintos métodos de ensayo para medir las concentraciones sanguíneas de sirolimus. En la práctica clínica actual, las concentraciones sanguíneas de sirolimus se determinan por cromatografía y por inmunoensayo. Los valores de la concentración obtenidos por estos métodos diferentes no son recíprocos. Deberán realizarse ajustes al rango de referencia de acuerdo con el ensayo utilizado para determinar la concentración mínima de sirolimus. En consecuencia, la comparación entre las concentraciones publicadas y las concentraciones de un determinado paciente, obtenidas a través de las prácticas habituales, deberá hacerse con especial conocimiento de los métodos de ensayo específicos empleados en cada centro.

Contraindicaciones

Rapamune está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a sirolimus o sus derivados, o a cualquier componente del producto farmacéutico.

Efectos secundarios

La frecuencia de las reacciones adversas señaladas a continuación incluye reacciones informadas en pacientes con tratamientos basados en Rapamune. En general, los eventos adversos relacionados con la administración de Rapamune dependieron de la dosis y de la concentración. Las reacciones adversas se clasifican según las siguientes categorías de frecuencia: Muy comunes: ≥ 10 % Comunes: ≥ 1 % y Rapamune luego de la discontinuación de la CsA: La incidencia de reacciones adversas se determinó a lo largo de 60 meses en un estudio clínico multicéntrico, controlado y aleatorio, en el cual 215 pacientes con trasplante renal recibieron Rapamune como régimen de mantenimiento, luego de la discontinuación de la CsA y 215 pacientes recibieron un tratamiento combinado con Rapamune y CsA. Todos los pacientes fueron tratados con corticosteroides. El perfil de seguridad previo a la asignación al azar de los pacientes a un grupo de tratamiento (comienzo de la suspensión de la CsA) fue similar al de los grupos con 2 mg de Rapamune. Luego de la asignación al azar a un grupo de tratamiento (a los tres meses), los pacientes que habían eliminado la CsA experimentaron una mayor incidencia de anormalidades en las pruebas de la función hepática (incluido un aumento de los niveles de AST/GOT y ALT/SGPT), daño hepático, hipopotasemia, trombocitopenia, anormalidades en la cicatrización, acné, ileo y trastornos articulares. Inversamente, la incidencia de acidosis, hipertensión, toxicidad por CsA, aumento de los niveles de creatinina, anormalidades en la función renal, nefropatía tóxica, edema, gota, hiperuricemia e hiperplasia gingival resultó significativamente mayor en los pacientes que mantuvieron el tratamiento con CsA que en los que la discontinuaron. La tensión arterial diastólica y sistólica mejoró significativamente luego de la suspensión de tratamiento con CsA. Luego de la suspensión de la CsA (a los 60 meses), la incidencia de infección por Herpes zoster fue significativamente más baja en los pacientes que recibían Rapamune luego de la discontinuación de la CsA, que en los pacientes que continuaron recibiendo Rapamune y CsA. En el siguiente cuadro se presenta la incidencia de tumores malignos luego de la suspensión de la CsA, basada en distintas categorías. En este estudio, la incidencia de linfomas/enfermedad linfoproliferativa fue similar en todos los grupos de tratamiento. La incidencia global de tumores malignos, basada en la cantidad de pacientes que presentaban uno o más carcinomas, fue inferior en los pacientes a los que se les retiró la CsA que en los pacientes que recibieron Rapamune más CsA (10,7 % versus 15,8 %, respectivamente).A los 60 meses, la incidencia de carcinomas no cutáneos (linfoma/enfermedad linfoproliferativa más otros carcinomas de la tabla precedente) fue significativamente superior en los cohortes que continuaron con CsA que en los cohortes a los que se les suspendió la CsA (8,4 % vs. 3,8 %, respectivamente). En cáncer de piel, la mediana del tiempo hasta la primera aparición estuvo significativamente retardado (491 vs. 1126 días) y al tomar en cuenta que un paciente puede tener múltiples carcinomas de piel, el riesgo relativo (RR = 0,346) de desarrollar cáncer de piel fue significativamente más bajo en el grupo de retiro de la CsA que en el grupo que continuó con la CsA. Pacientes de alto riesgo: Se evaluó la seguridad en 224 pacientes que recibieron por lo menos una dosis de sirolimus con ciclosporina. En general, la incidencia y naturaleza de los eventos adversos fue similar a los observados en estudios anteriores de combinación con Rapamune. La incidencia de tumores malignos fue de 1,3 % a los 12 meses. Pacientes pediátricos: Se evaluó la seguridad en el estudio clínico controlado en pacientes pediátricos ( Enfermedad pulmonar intersticial: En pacientes que reciben regímenes inmunosupresores, incluido Rapamune, se han registrado casos de enfermedad pulmonar intersticial (entre otras neumonitis y, con poca frecuencia, bronquiolitis obliterante con neumonía organizante y fibrosis pulmonar), en algunos casos fatal, sin etiología infecciosa identificada. En algunos casos, la enfermedad pulmonar intersticial ha mejorado con la discontinuación de Rapamune o con la reducción de la dosis. El riesgo puede aumentar a medida que aumenta el nivel mínimo de Rapamune (véase la sección Precauciones). Hepatotoxicidad: Con niveles mínimos elevados de sirolimus (es decir por encima de los niveles terapéuticos), se ha observado hepatotoxicidad, incluyendo casos de necrosis hepática fatal. Cicatrización anormal: Se han informado trastornos en la cicatrización con posterioridad a la cirugía por trasplante, incluyendo dehiscencia fascial, hernia incisional y disrupción anastomótica (por ej. en las vías aéreas, vascular, ureteral, biliar). Infecciones virales latentes: Se ha observado nefropatía y leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) asociada a los virus BK y JC en pacientes tratados con inmunosupresores, entre ellos Rapamune. Estas infecciones pueden estar asociadas con desenlaces serios o fatales tales como pérdida del injerto renal. Otras manifestaciones clínicas: Se ha informado de azoospermia con el empleo de Rapamune, reverrsible al suspender el tratamiento en la mayoría de los casos.

Precauciones

Generales: Rapamune ha sido concebido para ser administrado exclusivamente por vía oral. Cicatrización de heridas y retención hídrica: Los inhibidores de mTOR, tales como sirolimus, han demostrado in vitro inhibir la producción de determinados factores de crecimiento que pueden alterar la angiogénesis, la proliferación de fibroblastos y la permeabilidad vascular. Se ha informado de cicatrización retardada o deficiente en pacientes que recibieron Rapamune, incluido linfocele y dehiscencia de la herida. El linfocele, una complicación quirúrgica conocida del trasplante renal, se ha registrado con una frecuencia significativamente mayor y en relación con la dosis administrada en pacientes tratados con Rapamune. En consecuencia, deberán considerarse las medidas adecuadas para minimizar esta complicación. De acuerdo con la literatura médica, los pacientes con IMC superior a 30 kg/m2 pueden presentar mayor riesgo de cicatrización anormal de la herida (véase Reacciones adversas, Otras manifestaciones clínicas). Asimismo se ha informado de acumulación de líquido, tales como edema periférico, linfedema, derrame pleural y derrames pericárdicos (que incluyeron derrames hemodinámicamente significativos en niños y adultos), en pacientes que recibieron Rapamune. Carcinomas de piel: La inmunosupresión aumenta el riesgo de desarrollo de linfomas y otros procesos malignos, particularmente de piel. Por lo tanto, los pacientes que tomen Rapamune deberán limitar la exposición al sol y rayos UV mediante el empleo de ropa protectora y una crema pantalla solar con alto factor de protección (véase Advertencias y Reacciones Adversas). Lípidos: La utilización de Rapamune (sirolimus) en pacientes con trasplante renal se vio asociada con un aumento en los niveles de colesterol y de triglicéridos séricos que podrían requerir tratamiento. Los pacientes deberán ser controlados por posible hiperlipidemia. Rabdomiólisis: En los estudios clínicos, la administración concomitante de Rapamune e inhibidores de la HMG-CoA reductasa y/o de fibratos pareció ser bien tolerada. No obstante, durante la administración de Rapamune con y sin CsA, deberá controlarse a todos los pacientes a quienes se les administre un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y/o un fibrato, ante la posibilidad de que se desarrolle una rabdomiolisis y otros efectos adversos señalados en los respectivos prospectos de estos productos. Función renal: En los pacientes tratados con CsA y Rapamune, se observaron niveles de creatinina sérica más altos e índices de filtración glomerular más bajos, que los registrados en los pacientes tratados con CsA y placebo o CsA y azatioprina. El índice de deterioro de la función renal en estos estudios fue superior en el grupo de pacientes que recibían Rapamune y CsA, en comparación con los grupos que recibían el tratamiento control. Por lo tanto, se deberá controlar la función renal y considerar ajustes adecuados del régimen inmunosupresor en pacientes con niveles elevados de creatinina sérica. En un estudio que comparó un régimen de Rapamune y CsA contra uno en el que se retiraba la CsA 2-4 meses después del trasplante, los pacientes a los que no se les suspendió la CsA presentaron niveles de creatinina sérica significativamente superiores e índices de filtración glomerular significativamente inferiores desde los 12 meses, y hasta los 60 meses y sobrevida del injerto significativamente inferior a los 48 meses, en cuyo momento el patrocinador decidió retirar a los pacientes asignados a la rama de tratamiento de Rapamune y CsA. Cuando se modificó el protocolo, todos los pacientes habían llegado a los 48 meses y algunos completaron los 60 meses del estudio. En pacientes con riesgo inmunológico de leve a moderado, la continuación del tratamiento combinado con CsA, más allá de los cuatro meses posteriores al trasplante, sólo deberá considerarse cuando los beneficios, para ese paciente individualmente, superen los riesgos de la utilización de esta combinación. En pacientes con función retardada del injerto, Rapamune puede demorar la recuperación de la función renal. Proteinuria: Se recomiendan controles periódicos cuantitativos de la excreción urinaria de proteínas. En un estudio que evaluó la conversión de inhibidores de la calcineurina (ICN) a Rapamune en pacientes con trasplante renal en mantenimiento 6 - 120 meses después del trasplante, se observó mayor excreción urinaria de proteínas por lo regular entre los 6 y 24 meses después de la conversión a Rapamune en comparación con la continuación de ICN (23,6 % versus 12,8 %, respectivamente) [véase Reacciones Adversas y Farmacología Clínica]. Los pacientes en el cuartil más elevado de excreción urinaria de proteínas antes de la conversión a Rapamune (relación de proteínas urinarias a creatinina ≥ 0,27) fueron aquellos con mayor aumento de excreción proteica después de la conversión. En el 2 % de los pacientes del estudio también se comunicó nefrosis de reciente comienzo (síndrome nefrótico). Se observó una reducción del grado de excreción urinaria de proteínas en casos individuales después de suspender Rapamune. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de la calcineurina a sirolimus en pacientes con trasplante renal en mantenimiento. Conversión a Rapamune en pacientes con índice de filtración glomerular En un estudio que evalúa la conversión de inhibidores de la calcineurina (ICN) a Rapamune en pacientes con trasplante renal en mantenimiento 6 - 120 meses después del trasplante (véase Farmacología Clínica), se observó una mayor incidencia de eventos adversos serios, tales como neumonía, rechazo agudo, pérdida del injerto y muerte en un subgrupo de la rama de tratamiento con Rapamune con un índice de filtración glomerular calculado era inferior a 40 ml/min. No se ha establecido la seguridad y eficacia de la conversión de inhibidores de la calcineurina a Rapamune en pacientes con trasplante renal en mantenimiento. Empleo de novo sin inhibidores de la calcineurina (ICN): No se ha establecido la seguridad y eficacia del empleo de novo de Rapamune sin inhibidores de la calcineurina en pacientes con trasplante renal. En dos estudios clínicos multicéntricos, los pacientes con trasplante renal de novo tratados con Rapamune, Micofenolato Mofetil (MMF), esteroides y un antagonista del receptor de la IL-2 presentaron índices de rechazo agudo significativamente superiores y mortalidad numéricamente superior que los pacientes tratados con un inhibidor de la calcineurina, MMF, esteroides y un antagonista del receptor de la IL-2. No se observó ningún beneficio, en términos de una mejor función renal, en las ramas de tratamiento con el empleo de novo de Rapamune sin inhibidores de la calcineurina. Cabe destacar que en uno de los estudios se empleó un programa abreviado de administración de daclizumab. Síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopenica trombótica/microangiopatía trombótica, inducidos por inhibidores de la calcineurina: La administración concomitante de sirolimus y un inhibidor de la calcineurina puede aumentar el riesgo de síndrome urémico hemolítico/púrpura trombocitopénica trombótica/microangiopatía trombótica inducidos por los inhibidores de la calcineurina. Profilaxis antimicrobiana: Se han registrado casos de neumonía por Pneumocystis carinii en pacientes que no recibían profilaxis antimicrobiana. Por lo tanto, deberá administrarse antibioticoterapia preventiva frente a neumonía por Pneumocystis carinii durante un período de 1 año después del trasplante. Se recomienda efectuar un tratamiento profiláctico contra el citomegalovirus (CMV) durante los tres meses posteriores al trasplante, particularmente en aquellos pacientes que presenten un mayor riesgo de enfermedad por CMV. Infecciones virales latentes: Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluído Rapamune, presentan mayor riesgo de desarrollar infecciones oportunistas, así como también activación de infecciones virales latentes. Entre estas infecciones se encuentran la nefropatía asociada al virus BK, la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) asociada al virus JC. Estas infecciones a menudo están relacionadas con una elevada carga inmunosupresor total y puede derivar en desenlaces serios o fatales tales como pérdida del injerto. Los médicos deberán considerar esto en el diagnóstico diferencial de los pacientes inmunodeprimidos con deterioro de la función renal o síntomas neurológicos. Empleo concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA): La administración concomitante de sirolimus con inhibidores ECA ha provocado reacciones del tipo edema angioneurótico. Enfermedad pulmonar intersticial: En pacientes que reciben regímenes inmunosupresores, incluido Rapamune, se han registrado casos de enfermedad pulmonar intersticial (entre otras neumonitis y, con poca frecuencia, bronquiolitis obliterante con neumonía organizante y fibrosis pulmonar), en algunos casos fatales, sin etiología infecciosa identificada. En algunos casos, la enfermedad pulmonar intersticial ha mejorado con la discontinuación de Rapamune o con la reducción de la dosis. El riesgo puede aumentar a medida que aumentan las concentraciones basales de Rapamune. Anticoncepción: Se deberán emplear métodos anticonceptivos eficaces antes del inicio del tratamiento con Rapamune, durante el período de tratamiento y hasta 12 semanas después de la interrupción del tratamiento con Rapamune. Análisis de laboratorio: Deberán controlarse los niveles sanguíneos de sirolimus en pacientes que reciben Rapamune con una dosificación controlada en función de las concentraciones. También es necesario controlar los niveles sanguíneos de sirolimus en pacientes en quienes el metabolismo de las drogas puede verse alterado, en pacientes ≥ 13 años de edad que pesen menos de 40 kg, en pacientes con insuficiencia hepática y durante la administración concurrente de inductores e inhibidores potentes de la CYP3A4.

Interacciones

Se sabe que el sirolimus constituye un sustrato adecuado, tanto para el citocromo CYP3A4, como para la glucoproteína P. Más abajo se detallan las interacciones farmacocinéticas que pueden producirse entre el sirolimus y los medicamentos que se administren en forma concomitante. Sólo se han realizado estudios de interacción entre drogas con los medicamentos que se describen más abajo. Diltiazem: La administración oral simultánea de 10 mg de sirolimus solución oral y 120 mg de diltiazem a 18 voluntarios sanos afectó significativamente la biodisponibilidad del sirolimus. Los valores de la Cmax, el tmax, y el AUC de sirolimus aumentaron 1,4; 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. El sirolimus no afectó la farmacocinética del diltiazem, ni la de sus metabolitos, el desacetildiltiazem y el desmetildiltiazem. El diltiazem es un sustrato e inhibidor de CYP3A4 y de P-gp. Deberán controlarse los niveles de sirolimus, pudiendo ser necesario una reducción de la dosis, cuando se administre concomitantemente diltiazem. Verapamilo: El verapamilo es un inhibidor de CYP3A4. Se recomienda controlar los niveles de sirolimus y considerar reducciones adecuadas de la dosis de ambas medicaciones. La administración de dosis múltiples de verapamilo y Rapamune solución oral alteró significativamente la velocidad y grado de absorción de ambos agentes. La Cmax, tmax y AUC de sirolimus en sangre se elevaron 2,3 veces, 1,1 y 2,2 veces, respectivamente. La Cmax y AUC plasmáticas de S-(-) verapamilo aumentaron 1,5 veces y el tmax disminuyó un 24 %. Ketoconazol: El ketoconazol es un potente inhibidor de la CYP3A4 y la P-gp. No se recomienda la coadministración de Rapamune y ketoconazol. La administración de dosis múltiples de ketoconazol afectó significativamente la velocidad y el grado de absorción y la exposición al sirolimus, después de la administración de Rapamune (sirolimus) Solución Oral, tal como se reflejó en un aumento de 4,4 veces, 1,4 y 10,9 veces en los valores de la Cmax, el tmax, y el AUC del sirolimus, respectivamente. Sin embargo, no se registraron cambios en el t½ terminal del sirolimus. Las dosis únicas de sirolimus no afectaron las concentraciones plasmáticas en estado estable del ketoconazol a las 12 horas. Rifampicina: La rifampicina es un potente inductor de CYP3A4 y P-gp. No se recomienda la coadministración de Rapamune y rifampicina. El pretratamiento de 14 voluntarios sanos con dosis múltiples de rifampicina, 600 mg diarios durante 14 días, seguidos por una dosis única de 20 mg de sirolimus, aumentó significativamente la depuración de la dosis oral de sirolimus (5,5 veces, límites 2,8-10), hecho que representa una disminución media en el AUC y en la Cmax de alrededor del 82 % y el 71 %, respectivamente. Eritromicina: La eritromicina es un inhibidor de CYP3A4. Se recomienda controlar los niveles de sirolimus y considerar reducciones adecuadas de la dosis de ambas medicaciones. La administración de dosis múltiples de etilsuccinato de eritromicina y Rapamune solución oral incrementó significativamente la velocidad y grado de absorción de ambos agentes. La Cmax, tmax y AUC de sirolimus en sangre se elevaron 4,4 veces, 1,4 y 4,2 veces, respectivamente. La Cmax, tmax, y AUC plasmáticas de eritromicina base aumentaron 1,6 veces, 1,3 y 1,7 veces, respectivamente. Medicamentos que pueden administrarse concomitantemente sin necesidad de efectuar ajustes en la dosis: En los estudios con sirolimus y las drogas aciclovir, atorvastatina, digoxina, glibenclamida (gliburida), nifedipina, norgestrel 0,3 mg/etinilestradiol 0,03 mg, metilprednisolona y sulfametoxazol/ trimetoprima, no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas. Otras interacciones entre drogas: No se recomienda la co-administración de Rapamune con potentes inhibidores de CYP3A4 (tales como ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicina, o claritromicina) o inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina o rifabutina). El sirolimus es extensamente metabolizado por la isozima CYP3A4 en la pared intestinal y en el hígado y sufre contratransporte por la bomba de salida de la P-glucoproteína (P-gp) desde los enterocitos del intestino delgado. Por lo tanto, la absorción y la eliminación posterior del sirolimus sistémicamente absorbido, puede alterarse por las drogas que afectan a estas proteínas. Los inhibidores de CYP3A4 y P-gp pueden aumentar los niveles de sirolimus. Los inductores de CYP3A4 y P-gp pueden reducir los niveles de sirolimus. En pacientes en los que estén indicados fuertes inhibidores o inductores de CYP3A4 y de P-gp, deberán considerarse otros agentes terapéuticos con menor potencial de inhibición o inducción de CYP3A4 y P-gp. Entre las drogas que pueden aumentar las concentraciones sanguíneas del sirolimus se encuentran: Bloqueadores de los canales de calcio: nicardipina, verapamil, diltiazem. Agentes antimicóticos: clotrimazol, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, voriconazol. Antibióticos macrólidos: claritromicina, eritromicina, troleandomicina, telitromicina. Agentes proquinéticos gastrointestinales: cisaprida, metoclopramida. Otros productos: bromocriptina, cimetidina, danazol, inhibidores de las proteasas (por ejemplo: para HIV y hepatitis C que incluye drogas como ritonavir, indinavir, CsA, boceprevir y telaprevir). Jugo de pomelo. Entre las drogas que pueden disminuir los niveles del sirolimus se encuentran: Anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína. Antibióticos: rifabutina, rifapentina, rifampicina. Preparados de hierbas medicinales: hierba de San Juan (Hipertricum perforatum, hipericina). Esta lista no es excluyente. Se debe actuar con precaución cuando se administre Rapamune conjuntamente con sustancias que son metabolizadas por la CYP3A4. El jugo de pomelo reduce el metabolismo de Rapamune mediado por la CYP3A4 y, en consecuencia, no debe utilizarse para su disolución. Ciclosporina: La CsA es un sustrato e inhibidor de CYP3A4 y P-gp. Los pacientes que reciben sirolimus con CsA deberán ser controlados para detectar posible desarrollo de rabdomiólisis (ver Precauciones). Ciclosporina microemulsión: Se recomienda tomar Rapamune 4 horas después de la administración de ciclosporina microemulsión. En un estudio de interacciones entre drogas con dosis únicas, 24 voluntarios sanos recibieron 10 mg de Rapamune solución oral ya sea simultáneamente ó 4 horas después de una dosis de 300 mg de ciclosporina microemulsión. Con la administración simultánea, la Cmax y el AUC medios del sirolimus aumentaron en un 116 % y 230 %, respectivamente, respecto de la administración de Rapamune como agente único. Sin embargo, cuando se lo administró 4 horas después de la ciclosporina microemulsión, la Cmax y el AUC del sirolimus aumentaron en un 37 % y 80 %, respectivamente, en comparación con la administración de Rapamune como agente único. En otro estudio idéntico, Rapamune se administró como una dosis de 10 mg en comprimidos. Con la administración simultánea, la Cmax y el AUC medios del sirolimus aumentaron en un 6,1 % y 2,5 %, respectivamente, respecto de la monoterapia con Rapamune. Sin embargo, cuando se lo administró 4 horas después de la ciclosporina microemulsión, tanto la Cmax como el AUC del sirolimus aumentaron sólo un 33 % en comparación con la administración de Rapamune como agente único. Luego de la administración de dosis múltiples de Rapamune solución oral 4 horas después de la ciclosporina microemulsión durante 6 meses en pacientes sometidos a trasplante renal, el clearance de la dosis oral de la CsA disminuyó, y se necesitaron dosis inferiores de ciclosporina microemulsión para mantener las concentraciones deseadas de CsA. Preparaciones con hierbas: La hierba de San Juan (Hipericum perforatum) es un inductor de la CYP3A4 y de la glucoproteína P. Dado que el sirolimus constituye un sustrato, tanto para el citocromo CYP3A4, como para la glucoproteína P, existe la posibilidad de que la administración de la hierba de San Juan (Hipericum perforatum) en pacientes que reciben Rapamune resulte en una disminución en las concentraciones del sirolimus. Inhibidores de la calcineurina: Se ha comunicado síndrome urémico hemolítico / púrpura trombocitopénica trombótica / microangiopatía trombótica inducidos por los inhibidores de la calcineurina en pacientes tratados con sirolimus y un inhibidor de la calcineurina (véase Precauciones). Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa, Fibratos: Los pacientes que reciban Rapamune con inhibidores de la HMG-CoA reductasa y/o fibratos deberán ser controlados para detectar posible desarrollo de rabdomiólisis (véase Precauciones). Vacunación: Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación. Por lo tanto, durante el tratamiento con Rapamune, la vacunación puede resultar menos efectiva. Deberá evitarse el uso de vacunas con virus vivos. Entre las vacunas con virus vivos se pueden mencionar las vacunas contra sarampión, paperas, rubéola (MMR), oral contra la polio, BCG, fiebre amarilla, varicela y TY21 a tifoide. Interacciones entre el sirolimus y los estudios de laboratorio: No se han evaluado las interacciones entre el sirolimus y los análisis clínicos de rutina. Alimentos: La biodisponibilidad de sirolimus se ve afectada por la ingesta concomitante de alimentos después de la administración de Rapamune comprimidos o solución oral. Rapamune deberá tomarse siempre uniformemente con o alejado de las comidas para minimizar la variabilidad en los niveles sanguíneos. El jugo de pomelo reduce el metabolismo farmacológico mediado por la CYP3A4 y puede aumentar el contratransporte mediado por la P-gp desde los enterocitos del intestino delgado. No debe consumirse jugo de pomelo con los comprimidos o la solución oral de Rapamune o emplearse para la dilución de la solución oral. Carcinogénesis, mutagénesis y deterioro de la fertilidad: El sirolimus demostró no ser genotóxico en los ensayos in vitro de mutación bacteriana retrógrada, de aberraciones cromosómicas en células de ovario de hámster chino y de mutación anterógrada en células de linfoma de ratón, o en el ensayo in vivo de los micronúcleos en ratones. Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas. En un estudio en ratones hembra de 86 semanas de duración con dosis de 0 mg, 12,5 mg, 25 mg y 50/6 mg (se disminuyó la dosis de 50 a 6 mg/kg diarios en la semana 31 por infección secundaria a la inmunosupresión), se registró un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de linformas malignos en todos los niveles de dosis (aproximadamente 16 a 135 veces la dosis clínica ajustada según la superficie corporal), en relación con el grupo control. En un segundo estudio en ratones, con dosis de 0, 1, 3 y 6 mg/kg (aproximadamente tres a 16 veces la dosis clínica ajustada según la superficie corporal), se consideró que el desarrollo de adenoma hepatocelular y de carcinoma (en machos) se encontraba relacionado con la administración de Rapamune. En un estudio en ratas de 104 semanas de duración, con dosis de 0 mg, 0,05 mg, 0,1 mg y 0,2 mg/kg diarios (aproximadamente 0,4 a una vez la dosis clínica ajustada según la superficie corporal), se observó una incidencia significativamente mayor de adenoma testicular en el grupo con 0,2 mg/kg diarios. No se registró efecto alguno sobre la fertilidad en ratas hembra después de la administración de sirolimus en dosis de hasta 0,5 mg/kg (aproximadamente una a tres veces las dosis clínicas ajustadas según la superficie corporal). En un estudio en ratas macho, se observó una leve reducción en la fertilidad en comparación con los controles con dosis de 2 mg/kg (aproximadamente 4 a 11 veces las dosis clínicas ajustadas por área de superficie corporal). Un segundo estudio no pudo confirmar este hallazgo. Se observó disminución del peso testicular y/o presencia de lesiones histológicas (por ej.: atrofia tubular y atrofia de las células gigantes tubulares), en ratas, después de la administración de dosis de 0,65 mg/kg o más (aproximadamente una a tres veces las dosis clínicas ajustadas según la superficie corporal) y, en un estudio en monos, con dosis de 0,1 mg/kg o más (aproximadamente 0,4 a una vez la dosis clínica ajustada según la superficie corporal). Con la administración de 6 mg/kg de sirolimus (aproximadamente 12 a 32 veces la dosis clínica ajustada según la superficie corporal) durante un período de 13 semanas, se observó una reducción en el recuento espermático en ratas macho, que se normalizó tres meses después de haberse interrumpido la medicación. Embarazo: Embarazo Categoría C: Sirolimus resultó embrio/feto tóxico en ratas, con dosis de 0,1 mg/kg o más (aproximadamente 0,2 a 0,5 veces la dosis clínica ajustada según la superficie corporal). La toxicidad embrionaria/fetal se manifestó como mortalidad y reducción del peso fetal (con retrasos asociados en la osificación del esqueleto). Sin embargo, no se registraron evidencias de teratogénesis. En combinación con la CsA, las ratas registraron una mayor mortalidad embrionaria/fetal, que con Rapamune administrado como agente único. No se registraron alteraciones en el desarrollo del conejo con una dosificación maternalmente tóxica de 0,05 mg/kg (aproximadamente 0,3 a 0,8 veces la dosis clínica ajustada según la superficie corporal). No se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Deberá utilizarse un método anticonceptivo eficaz antes de iniciar el tratamiento con Rapamune, durante el tratamiento y hasta 12 semanas después de haberse interrumpido la medicación. Se prescribirá Rapamune durante el embarazo sólo en aquellos casos en que el beneficio potencial de la paciente supere el riesgo potencial del embrión/feto. Utilización durante la lactancia: El sirolimus se excreta en mínima cantidad en la leche de ratas en período de lactancia. Sin embargo, no se sabe si el sirolimus se excreta en la leche humana. Se desconocen los perfiles farmacocinético y de seguridad del sirolimus en lactantes. Dado que son muchas las drogas que se excretan en la leche humana y dada la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas secundarias al sirolimus en lactantes alimentados al pecho materno, deberá tomarse la decisión de interrumpir la alimentación al pecho o de interrumpir el tratamiento, teniendo en cuenta la importancia que éste pudiera tener para la madre. Utilización en Pediatría: No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Rapamune en pacientes por debajo de los 13 años de edad. La información de seguridad y eficacia de un estudio clínico controlado en receptores pediátricos y adolescentes ( Efectos sobre las actividades que requieren concentración y precision: No se llevaron a cabo estudios sobre los efectos de sirolimus sobre la capacidad para conducir vehículos o emplear maquinarias.

Conservación

Conservar a temperatura ambiente entre 20°C y 25°C. Proteger de la luz.

Sobredosis

Se han recibido informes de sobredosis con Rapamune (sirolimus) Solución Oral. Sin embargo, la experiencia existente es limitada. En términos generales, los efectos adversos de la sobredosis guardan relación con los que se detallan en la sección Reacciones adversas (véase la sección Reacciones adversas). En todos los casos de sobredosis, se tomarán las medidas de apoyo habituales. Sobre la base de la limitada solubilidad en líquidos y la alta capacidad de unión a las proteínas plasmáticas y a los eritrocitos que tiene Rapamune, es posible deducir que Rapamune no responderá a la diálisis en grado significativo. En ratones y ratas, la dosis letal aguda por vía oral fue superior a los 800 mg/kg. Ante la eventualidad de una sobredosificación, concurrir al Hospital más cercano o comunicarse con alguno de los Centros de Toxicología del país. Entre otros: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: Tel. (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas: Tel. (011) 4654-6648/4658-7777. Hospital de Pediatría "Dr. Garrahan": (011) 4943-1455. Información para los pacientes: Los pacientes deben recibir instrucciones completas sobre la dosificación. Deberá informarse a las mujeres potencialmente fértiles respecto de los riesgos que pueden producirse durante el embarazo y deberá indicárseles la necesidad de utilizar medidas anticonceptivas eficaces antes de iniciar un tratamiento con Rapamune, durante el tratamiento y hasta 12 semanas después de haber interrumpido el tratamiento. Será necesario informar a los pacientes que deberán limitar la exposición al sol y a los rayos UV, usando ropa que los proteja y utilizando pantallas protectoras con alto factor de protección, dado el mayor riesgo de padecer cáncer de piel.

Presentación

Rapamune 0,5 mg: Envase por 100 comprimidos recubiertos. Rapamune 1 mg: Envase por 60 comprimidos recubiertos. Rapamune 2 mg: Envase por 30 comprimidos recubiertos.

Precio y ubicación

Tenemos relaciones con diferentes laboratorios y es posible que Pfizer S.R.L. nos haya dado información que nos permita aclararte ¿dónde se consigue RAPAMUNE? o ¿cuánto cuesta RAPAMUNE?. Sólo déjanos un comentario abajo o envíanos un mensaje usando nuestra sección de contacto.