VFEND

Antimicótico sistémico.

Composición

50 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Voriconazol 50 mg. Lactosa monohidrato 62,50 mg. Almidón pregelatinizado 21,00 mg. Croscarmelosa sódica 7,5 mg. Povidona 7,5 mg. Estearato de magnesio 1,5 mg. Opadry blanco 3,75 mg. 200 mg: Cada comprimido recubierto contiene: Voriconazol 200 mg. Lactosa monohidrato 250 mg. Almidón pregelatinizado 84 mg. Croscarmelosa sódica 30 mg. Povidona 30 mg. Estearato de magnesio 6 mg. Opadry blanco 15 mg.

Indicaciones

VFEND, voriconazol, es un fármaco antifúngico triazólico de amplio espectro con las indicaciones siguientes: Tratamiento de aspergilosis invasiva. Candidemia en pacientes no neutropénicos y en las siguientes infecciones por Candida: infecciones cutáneas generalizadas e infecciones abdominales, renales, de la pared de la vejiga y de heridas (ver Farmacología, Microbiología y Experiencia clínica). Tratamiento de infecciones fúngicas graves causadas por Scedosporium spp. y Fusarium spp. Tratamiento de candidiasis esofágica. VFEND se debe administrar principalmente a pacientes con infecciones progresivas con posible amenaza para la vida. Profilaxis de infecciones fúngicas invasivas en los receptores de trasplantes alogénicos de células madre hematopoyéticas (TCMH) de alto riesgo.

Dosis

Los comprimidos recubiertos de VFEND deben tomarse una hora antes o una hora después de las comidas. Antes del inicio y durante el tratamiento con voriconazol se deberán monitorear y corregir, siempre que sea necesario, las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia, hipomagnesemia e hipocalcemia (ver Advertencias). Utilización en adultos: Aspergilosis invasiva e infecciones fúngicas graves causadas por Fusarium spp. y Scedosporium spp: El tratamiento debe iniciarse con la dosis de carga especificada de VFEND intravenoso u oral, para alcanzar concentraciones plasmáticas el Día 1 cercanas al estado estable. Dada su alta biodisponibilidad oral (96%; ver Propiedades Farmacocinéticas), cuando clínicamente esté indicado es adecuado el cambio entre la administración intravenosa y la oral. En la tabla siguiente se proporciona información detallada sobre las recomendaciones posológicas:Candidemia en pacientes no neutropénicos y en las siguientes infecciones por Candida: infecciones cutáneas generalizadas e infecciones abdominales, renales, de la pared de la vejiga y de heridas: Para el tratamiento de la candidemia en pacientes no neutropénicos y otras infecciones por Candida en tejido profundo, el régimen posológico recomendado es una dosis de ataque de 6 mg/kg administrada cada 12 hs durante las primeras 24 horas, seguida por una dosis de mantenimiento de 3-4 mg/kg administrada cada 12 hs o 200 mg administrados por vía oral cada 12 horas. En los ensayos clínicos, los pacientes con candidemia recibieron 3 mg/kg cada 12 hs como terapia primaria, mientras que los pacientes con otras infecciones por Candida en tejido profundo recibieron 4 mg/kg como terapia de rescate. La dosis adecuada debe conformarse a la gravedad y naturaleza de la infección. Los pacientes deben ser tratados durante un mínimo de 14 días contados a partir de la remisión de los síntomas o del último cultivo positivo, lo que sea posterior. Candidiasis esofágica: Para el tratamiento de candidiasis esofágica se deben usar formas farmacéuticas orales de VFEND. El régimen de dosis recomendado es una administración oral de 200 mg cada 12 horas para pacientes que pesan 40 kg o más. Los pacientes adultos que pesen menos de 40 kg deben recibir una dosis oral de 100 mg cada 12 horas. Los pacientes deben ser tratados por un mínimo de 14 días y por lo menos 7 días después de la desaparición de los síntomas. En caso de uso como profilaxis, consulte la información que figura más adelante. Duración del tratamiento: La duración del tratamiento debe ser la más corta posible en función de la respuesta clínica y micológica del paciente. En caso de tratamientos prolongados con voriconazol que superen los 180 días (6 meses) es necesario realizar una cuidadosa evaluación del balance riesgo-beneficio-. Ver Advertencias, Eventos adversos dermatológicos y Farmacología, Propiedades farmacodinámicas, Duración del tratamiento. Ajuste de la dosis (adultos): Si la respuesta del paciente al tratamiento es inadecuada, la dosis de mantenimiento puede aumentarse a 300 mg dos veces al día por vía oral. En los pacientes con un peso inferior a 40 kg, la dosis oral puede aumentarse a 150 mg dos veces al día. Si el paciente no puede tolerar el tratamiento con una dosis más alta, se reducirá la dosis oral gradualmente de a 50 mg hasta alcanzar 200 mg dos veces al día (o 100 mg cada 12 horas en pacientes con un peso inferior a 40 kg) como dosis de mantenimiento. Utilización en ancianos: No es necesario el ajuste de dosis en los pacientes ancianos (ver Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Utilización en pacientes con insuficiencia renal: La alteración renal no influye en la farmacocinética de voriconazol administrado por vía oral. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración renal de leve a grave. Voriconazol es hemodializado con un clearance de 121 ml/min. Una sesión de hemodiálisis de 4 horas no elimina una cantidad suficiente de voriconazol como para justificar un ajuste de la dosis (ver Farmacología, Propiedades farmacocinéticas). Utilización en pacientes con insuficiencia hepática: Se recomienda utilizar las pautas normales de dosis de carga pero reducir a la mitad las dosis de mantenimiento en los pacientes con cirrosis hepática de leve a moderada (Child Pugh A y B) en tratamiento con VFEND. El uso de voriconazol no ha sido estudiado en pacientes con cirrosis hepática crónica grave (Child-Pugh C). Existen datos limitados acerca de la seguridad de VFEND en pacientes con pruebas de función hepática anormales (aspartato transaminasa (AST), alanina transaminasa (ALT), fosfatasa alcalina (AP), o bilirrubina total > 5 veces el límite superior de lo normal). Se ha asociado voriconazol con elevaciones de las pruebas de la función hepática y signos clínicos de daño hepático, como ictericia, y sólo debe usarse en pacientes con alteración hepática grave si el benef icio es superior al riesgo potencial. Los pacientes con alteración hepática grave deben ser controlados cuidadosamente por si hubiese toxicidad farmacológica (ver Reacciones adversas). Utilización en niños (de 2 a VFEND está indicado en niños para los siguientes tratamientos: Aspergilosis invasiva, Infecciones fúngicas graves causadas por Fusarium spp. y Scedosporium spp., Candidemia en pacientes no neutropénicos y en las siguientes infecciones por Candida: infecciones cutáneas generalizadas e infecciones abdominales, renales, de la pared de la vejiga y de heridas. VFEND no está recomendado para su uso en niños menores de 2 años debido a que los datos de seguridad y eficacia son insuficientes (ver Reacciones adversas y Propiedades Farmacodinámicas). El régimen de dosis de mantenimiento recomendado en pacientes pediátricos de 2 a Estas recomendaciones posológicas pediátricas están basadas en estudios en los que se administró voriconazol en forma de polvo para suspensión oral. La bioequivalencia entre el polvo para suspensión oral y los comprimidos no se ha investigado en la población pediátrica. La absorción de los comprimidos podría ser diferente en los pacientes pediátricos en comparación con los adultos debido a que el tiempo de tránsito gastrointestinal es más corto en la población pediátrica. Por tanto, en niños de 2 a Adolescentes jóvenes con un peso corporal bajo (de 12 a 14 años y Voriconazol debe dosificarse como en los niños ya que en dichos adolescentes jóvenes, el metabolismo de voriconazol puede ser más similar al de niños que al de adultos. Todos los adolescentes (12 a 14 años de edad con un peso corporal ≥ 50 kg y de 15 a 17 años de edad con independencia del peso corporal): Voriconazol debe dosificarse como en los adultos. No se ha estudiado el uso en pacientes pediátricos de 2 a Profilaxis en adultos y niños: La profilaxis se debe iniciar el día del trasplante y puede durar hasta 100 días. Debe ser lo más corta posible en función del riesgo de presentar infección fúngica invasiva (IFI) determinada por neutropenia o inmunosupresión. Únicamente puede prolongarse hasta 180 días tras el trasplante en caso de inmunosupresión persistente o enfermedad de injerto contra huésped (EIcH). Ver Farmacología, Propiedades Farmacodinámicas. Dosis: El régimen posológico recomendado para la profilaxis es el mismo que para el tratamiento en los respectivos grupos de edad. Consulte las tablas de tratamiento anteriores. Duración de la profilaxis: No se han estudiado adecuadamente en los ensayos clínicos la seguridad y la eficacia del uso de voriconazol durante períodos superiores a 180 días. El uso de voriconazol en la profilaxis durante más de 180 días (6 meses) requiere una cuidadosa evaluación del balance riesgo-beneficio, Ver Advertencias y Farmacología, Propiedades Farmacodinámicas. Las siguientes instrucciones son aplicables tanto al tratamiento como a la profilaxis. Ajuste de la dosis: Durante el uso como profilaxis, no se recomienda realizar ajustes de la dosis en caso de ausencia de eficacia o aparición de eventos adversos relacionados con el tratamiento. De presentarse eventos adversos relacionados con el tratamiento, se debe considerar la suspensión del tratamiento con voriconazol y el empleo de fármacos antifúngicos alternativos. Ver Advertencias y Reacciones adversas. Ajustes de la dosis en caso de administración concomitante: Voriconazol se puede administrar de forma concomitante con fenitoína si la dosis de mantenimiento de voriconazol se incrementa de 200 mg a 400 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg). Ver Advertencias e Interacciones. Siempre que sea posible se debe evitar la combinación de voriconazol con rifabutina. Sin embargo, si la combinación es estrictamente necesaria, la dosis de mantenimiento de voriconazol se podría aumentar de 200 a 350 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral dos veces al día en paciente s con un peso inferior a 40 kg). Ver Advertencias e Interacciones. Se puede administrar, de forma conjunta, efavirenz con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 400 mg cada 12 horas y la dosis de efavirenz se reduce al 50%, es decir, a 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol se interrumpa, se debe restablecer la dosis inicial de efavirenz. Ver Advertenciasy Interacciones.

Contraindicaciones

VFEND está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a voriconazol o a cualquiera de los excipientes. Está contraindicada la administración concomitante de sustratos de CYP3A4, terfenadina, astemizol, cisapride, pimozida o quinidina con voriconazol ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede conducir a la prolongación del intervalo QTc y casos poco frecuentes de torsades de pointes. Ver Interacciones. Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol con rifampicina, carbamazepina y fenobarbital ya que es probable que estos fármacos reduzcan las concentraciones plasmáticas de voriconazol de forma significativa. Ver Interacciones. La administración concomitante de dosis estándares de voriconazol con efavirenz dosis de 400 mg o superiores una vez al día está contraindicada, ya que efavirenz disminuye de forma significativa las concentraciones plasmáticas de voriconazol en voluntarios sanos en este rango de dosis. Voriconazol también incrementa significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz. Ver Interacciones, para dosis inferiores ver Advertencias. Está contraindicada la administración concomitante de alcaloides ergotamínicos (ergotamina, dihidroergotamina), los cuales son sustratos del CYP3A4, ya que el incremento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede provocar ergotismo. Ver Interacciones. Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol y sirolimus, ya que es probable que voriconazol incremente las concentraciones plasmáticas de sirolimus de forma significativa. Ver Interacciones. Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol con altas dosis de ritonavir (400 mg o más, dos veces al día) porque el ritonavir disminuyó significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol a estas dosis, en sujetos sanos (ver Interacciones, para dosis inferiores, Ver Advertencias). Está contraindicado el uso concomitante de voriconazol con la hierba de San Juan (ver Interacciones).

Efectos secundarios

El perfil de seguridad de voriconazol se basa en una base de datos de seguridad integrada por más de 2000 sujetos (de ellos 1655 pacientes en ensayos terapéuticos y 279 en ensayos clínicos de profilaxis). Esto representa una población heterogénea, incluyendo pacientes con neoplasias hematológicas, pacientes infectados por el VIH con candidiasis esofágica e infecciones fúngicas refractarias, pacientes no neutropénicos con candidemia o aspergilosis y voluntarios sanos. La duración del tratamiento con voriconazol fue superior a 12 semanas en 705 pacientes y superior a 6 meses en 164 pacientes. Dado que la mayoría de los estudios fueron abiertos, en la tabla siguiente se enumeran todos los eventos adversos, con una posible relación causal con el tratamiento, por sistemas orgánicos y frecuencias (muy frecuente ≥1/10; frecuente ≥1/100 y Alteraciones visuales: En los estudios clínicos, las alteraciones visuales con voriconazol fueron muy frecuentes. En los ensayos terapéuticos, tanto con tratamiento a corto plazo como con tratamiento a largo plazo, aproximadamente el 21% de los sujetos sufrieron una alteración/intensificación de la percepción visual, visión borrosa, cambio en la visión de los colores o fotofobia. Estos trastornos visuales fueron transitorios y completamente reversibles, resolviéndose la mayoría espontáneamente en 60 minutos y no se han observado efectos visuales clínicamente significativos a largo plazo. Hubo evidencias de atenuación con la administración repetida del voriconazol. Los trastornos visuales fueron generalmente leves, raramente obligaron al abandono del tratamiento y no se asociaron con secuelas a largo plazo. Los trastornos visuales pueden asociarse a mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis. Se desconoce el mecanismo de acción, aunque lo más probable es que el lugar de acción sea en la retina. En un estudio con voluntarios sanos en el que se investigaba el efecto de voriconazol sobre la función retiniana, voriconazol originó un descenso de la amplitud de la onda del electrorretinograma (ERG). El ERG mide las corrientes eléctricas en la retina. Las variaciones en el ERG no progresaron durante 29 días de tratamiento, siendo totalmente reversibles tras la retirada de voriconazol. Se han notificado eventos adversos visuales prolongados después de la comercialización. Ver Advertencias. Reacciones dermatológicas: Las reacciones dermatológicas fueron frecuentes en pacientes tratados con voriconazol en ensayos clínicos, si bien estos pacientes padecían enfermedades subyacentes graves y recibían múltiples medicaciones concomitantes. La mayoría de las erupciones fueron de intensidad de leve a moderada. Algunos pacientes han presentado ocasionalmente reacciones cutáneas graves, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica y eritema multiforme durante el tratamiento con VFEND. Si un paciente desarrolla una erupción cutánea, debe ser controlado cuidadosamente y suspenderse el tratamiento con VFEND si las lesiones progresan. Se han registrado reacciones de fotosensibilidad, especialmente durante tratamientos prolongados. Ver Advertencias. Se han notificado casos de carcinoma de células escamosas de la piel en los pacientes tratados con voriconazol durante largos períodos de tiempo, el mecanismo no se ha establecido. Ver Advertencias. Pruebas de función hepática: En el programa clínico de voriconazol, la incidencia global de las alteraciones clínicamente significativas de transaminasas fue del 13,5% (258/1918) en los sujetos tratados con voriconazol. Las alteraciones de las pruebas de función hepática pueden estar asociadas con mayores concentraciones plasmáticas y/o dosis. La mayoría de las alteraciones de las pruebas de función hepática se resolvieron durante el tratamiento sin ajuste de dosis o tras ajustar la dosis, incluyendo la suspensión del tratamiento. De forma poco frecuente se ha relacionado voriconazol a casos de toxicidad hepática grave en pacientes con otros trastornos subyacentes graves. Estos incluyen casos de ictericia y casos ocasionales de hepatitis e insuficiencia hepática con resultado de muerte. Ver Advertencias. Profilaxis: En un ensayo abierto, comparativo, multicéntrico, que comparó voriconazol e itraconazol como profilaxis primaria en adultos y adolescentes receptores de TCMH alogénicos sin IFI probada o probable previa, se notificó la suspensión permanente del tratamiento con voriconazol debido a eventos adversos en el 39,3% de los sujetos, frente al 39,6% de los sujetos en el brazo de tratamiento con itraconazol. Los eventos adversos hepáticos emergentes durante el tratamiento, provocaron la suspensión permanente de la medicación del estudio en 50 sujetos (21,4%) tratados con voriconazol y en 18 sujetos (7,1%) tratados con itraconazol. Uso Pediátrico: Se ha investigado la seguridad de voriconazol en 245 pacientes pediátricos de 2 a Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación riesgo-beneficio del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas de acuerdo a los requerimientos locales del país.

Interacciones

Salvo que se especifique lo contrario, los estudios de interacción farmacológica han sido realizados en varones sanos utilizando dosis múltiples por vía oral de 200 mg de voriconazol administrado dos veces al día hasta alcanzar el estado estable. Estos resultados son relevantes para otras poblaciones y vías de administración. Este apartado se refiere a los efectos de otros fármacos sobre voriconazol, los efectos de voriconazol sobre otros fármacos y los que ocurran en ambos sentidos. Las interacciones en los dos primeros casos se presentan en el siguiente orden: contraindicaciones, aquellas que precisen ajuste de dosis y un control clínico y/o biológico cuidadoso y finalmente, aquellas que no presenten interacción farmacocinética significativa pero que pueden ser de interés desde el punto de vista clínico en este campo terapéutico. Efectos de otros medicamentos sobre voriconazol: Voriconazol se metaboliza por las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Los inhibidores o inductores de estas isoenzimas pueden aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones plasmáticas de voriconazol. Rifampicina (inductor del CYP450): La administración de rifampicina (600 mg una vez al día) disminuyó la C max (concentración plasmática máxima) y el AUCt (área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo en un intervalo de dosis) de voriconazol en un 93% y 96%, respectivamente. La administración concomitante de voriconazol y rifampicina está contraindicada. Ver Contraindicaciones. Ritonavir (potente inductor del CYP450; inhibidor y sustrato del CYP3A4): El efecto de la administración de voriconazol oral (200 mg dos veces al día) junto con altas dosis (400 mg) y dosis bajas (100 mg) de ritonavir oral fue investigado en dos estudios separados realizado en voluntarios sanos. Las dosis altas de ritonavir (400 m g dos veces al día) disminuyeron la Cmáx en estado estable y el AUCt del voriconazol oral con un promedio de 66% y 82%, mientras que las dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día) disminuyeron la Cmáx y el AUCt del voriconazol en un promedio de 24% y 39%, respectivamente. La administración de voriconazol no tuvo un efecto significativo sobre la media de la Cmáx y de la AUCt del ritonavir en el estudio realizado con la dosis alta, aunque se observó una disminución menor de la Cmáx en estado estable y el AUCt del ritonavir con un promedio de 25% y 13%, respectivamente, en el estudio de interacción de dosis baja de ritonavir. En cada uno de los estudios de interacción del ritonavir se identificó un sujeto atípico con niveles elevados de voriconazol. Está contraindicada la coadministración del voriconazol con dosis altas de ritonavir (400 mg y más, dos veces al día). Debe evitarse la administración del voriconazol junto con dosis bajas de ritonavir (100 mg dos veces al día), a menos que una evaluación del riesgo/beneficio del paciente justifique el uso de voriconazol (ver Contraindicaciones y Advertencias). Carbamazepina y fenobarbital (potentes inductores del CYP450): Aunque no se ha estudiado, es probable que carbamazepina o fenobarbital disminuyan significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol. La administración de voriconazol con carbamazepina y fenobarbital está contraindicada Ver Contraindicaciones. Cimetidina (inhibidor no específico del CYP450 y aumenta el pH gástrico): La administración de cimetidina (400 mg dos veces al día) aumentó la Cmáx y el AUCt de voriconazol en un 18% y 23%, respectivamente. No se recomienda ajustar la dosis de voriconazol. Ranitidina (aumenta el pH gástrico): La administración de ranitidina (150 mg dos veces al día) no tuvo efectos significativos sobre la Cmáx y el AUCt de voriconazol. Antibióticos macrólidos: La administración de eritromicina (inhibidor del CYP3A4, 1 g dos veces al día) y azitromicina (500 mg una vez al día) no tuvo efectos significativos sobre la Cmáx y el AUCt de voriconazol. Hierba de San Juan (inductor del CYP450; inductor de la gp-P): En un ensayo clínico en voluntarios sanos, se observó que la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) producía un corto efecto inhibitorio inicial, seguido de una indución del metabolismo de voriconazol. Después de 15 días de tratamiento con la hierba de San Juan (300 mg tres veces al día), los niveles plasmáticos tras una dosis única de 400 mg de voriconazol disminuyeron en un 40-60%. Por tanto, está contraindicado el uso concomitante de voriconazol con la hierba de San Juan (ver Contraindicaciones). Efectos de voriconazol sobre otros medicamentos: Voriconazol inhibe la actividad de las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C19, CYP2C9 y CYP3A4. Por lo tanto, es posible que voriconazol aumente las concentraciones plasmáticas de los fármacos que se metabolizan a través de estas isoenzimas CYP450. El voriconazol debe ser administrado con precaución en los pacientes que estén recibiendo medicación concomitante que prolongue el intervalo QT. Cuando también exista la posibilidad de que el voriconazol aumente los niveles plasmáticos de sustancias metabolizadas por las isoenzimas CPY3A4 (por ejemplo, ciertas antihistaminas, quinidina, cisapride, pimozida) está contraindicada la coadministración (ver debajo y Contraindicaciones). Terfenadina, astemizol, cisapride, pimozida y quinidina (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, la administración concomitante de voriconazol con terfenadina, astemizol, cisapride, pimozida o quinidina está contraindicada, puesto que el aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos puede producir una prolongación del intervalo QTc y la aparición ocasional de torsades de pointes. Ver Contraindicaciones. Sirolimus (sustrato del CYP3A4): Voriconazol incrementó la Cmáx y el AUCt de sirolimus (dosis única de 2 mg) en un 556% y 1014%, respectivamente. Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol y sirolimus. Ver Contraindicaciones. Alcaloides ergotamínicos (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de alcaloides ergotamínicos (ergotamina y dihidroergotamina) y provocar ergotismo. Está contraindicada la administración concomitante de voriconazol y alcaloides ergotamínicos. Ver Contraindicaciones. Ciclosporina (sustrato del CYP3A4): En pacientes receptores de transplante renal estabilizados, el tratamiento con voriconazol aumentó la Cmáx y el AUCt de ciclosporina al menos en un 13% y 70%, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con voriconazol en un paciente que ya recibe tratamiento con ciclosporina, se recomienda disminuir a la mitad la dosis de ciclosporina y monitorear cuidadosamente las concentraciones de ciclosporina. Se han asociado niveles altos de ciclosporina con nefrotoxicidad. Cuando se suspenda el tratamiento con voriconazol, deben controlarse cuidadosamente las concentraciones de ciclosporina y aumentarse la dosis según sea necesario. Metadona (sustrato del CYP3A4): La coadministración de voriconazol (400 mg dos veces al día durante 1 día, seguido de 200 mg dos veces al día durante cuatro días) en sujetos que recibieron una dosis de mantenimiento de metadona (32-100 mg una vez al día) aumentó la Cmáx y el AUC de la R-metadona farmacológicamente activa un 31% y 47% respectivamente, mientras que la Cmáx y el AUC del enantiómero-S incrementaron en aproximadamente el 65% y 103%, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de voriconazol durante la administración concomitante de metadona resultaron comparables a los niveles de voriconazol (datos históricos) en sujetos sanos sin ninguna medicación concomitante. Se recomienda un monitoreo frecuente durante la administración concomitante de las reacciones adversas y la toxicidad relacionadas con el aumento de las concentraciones plasmáticas de metadona, incluyendo la prolongación del QTc. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de metadona. Opiáceos de acción corta (substrato de CYP3A4): La administración en estado estable del voriconazol oral, aumento el AUCt de una dosis única de alfentanil 6 veces más. Cuando se coadministran con voriconazol, se debe considerar la reducción de la dosis del alfentanil y otros opiáceos de acción corta similares en estructura al alfentanil y metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, fentanilo y sulfentanil). Fentanilo (sustrato del CYP3A4): En un estudio independiente publicado, el uso concomitante de voriconazol (400 mg cada 12 horas el Día 1, seguido de 200 mg cada 12 horas el Día 2) con una dosis única de fentanilo por vía intravenosa (5 mg/kg) resultó en un incremento de la AUC 0-∞ de fentanilo del orden de 1,34 veces (intervalo 1,12-1,60 veces). Cuando se administra voriconazol con fentanilo, se recomienda realizar un monitoreo intenso y frecuente de los pacientes para depression respiratoria y para otros eventos adversos asociados a fentanilo, y se debe reducir la dosis de fentanilo si es necesario. Opiáceos de acción prolongada (sustrato del CYP3A4): En un estudio independiente publicado, la administración concomitante de dosis múltiples de voriconazol oral (400 mg cada 12 horas el Día 1, seguido de 5 dosis de 200 mg cada 12 horas los Días 2 a 4) con una dosis únical oral de 10 mg de oxicodona el Día 3, resultó en un incremento de la Cmáx media y del AUC 0-∞ de oxicodona del orden de 1,7 veces (intervalo 1,4 a 2,2 veces) y de 3,6 veces (intervalo 2,7 a 5,6 veces), respectivamente. La vida media de eliminación de oxicodona también se incrementó en 2,0 veces (intervalo 1,4 a 2,5 veces). Podría ser necesaria una reducción de la dosis de oxicodona y de otros opiáceos de acción prolongada que se metabolizan a través del CYP3A4 (por ejemplo hidrocodona) durante el tratamiento con voriconazol para evitar efectos adversos relacionados con opiáceos. Se recomienda realizar un monitoreo intenso y frecuente de los eventos adversos asociados con oxicodona y otros opiáceos de acción prolongada que se metabolizan por la vía del CYP3A4. Tacrolimus (sustrato del CYP3A4): Voriconazol aumentó la Cmáx y el AUCt (área bajo la curva de concentración frente al tiempo hasta la última determinación cuantificable) de tacrolimus (0,1 mg/kg en dosis única) en un 117% y 221%, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con voriconazol en un paciente que ya recibe tacrolimus, se recomienda disminuir a la tercera parte la dosis original de tacrolimus y monitorear cuidadosamente las concentraciones de tacrolimus. Se han asociado niveles altos de tacrolimus con nefrotoxicidad. Cuando se suspenda el tratamiento con voriconazol, deben monitorearse cuidadosamente las concentraciones de tacrolimus y aumentarse la dosis según sea necesario. Anticoagulantes orales: Warfarina (sustrato CYP2C9): La administración concomitante de voriconazol (300 mg dos veces al día) con warfarina (30 mg en dosis única) aumentó el tiempo máximo de protrombina en un 93%. Se recomienda controlar cuidadosamente el tiempo de protrombina si se administran concomitantemente warfarina y voriconazol. Otros anticoagulantes orales p.ej.: fenprocumon, acenocumarol (sustratos del CYP2C9, CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los anticoagulantes tipo cumarínico y, por lo tanto, puede causar un incremento en el tiempo de protrombina. En pacientes que reciben anticoagulantes tipo cumarínico simultáneamente con voriconazol deberá controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina a intervalos cortos y ajustar la dosis del anticoagulante de acuerdo a éste. Sulfonilureas (sustratos del CYP2C9): Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de las sulfonilureas (p.ej.: tolbutamida, glipizida y gliburida) y producir, por lo tanto, hipoglucemia. Durante la administración concomitante con estos fármacos se recomienda un control estrecho de la glucemia. Estatinas (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado clínicamente, se ha comprobado que voriconazol inhibe el metabolismo de lovastatina in vitro (microsomas hepáticos humanos). Por lo tanto, es probable que voriconazol aumente los niveles plasmáticos de las estatinas que se metabolizan por el CYP3A4. Se recomienda considerar un ajuste de la dosis de estatinas durante la administración concomitante. Se han asociado concentraciones elevadas de estatinas con rabdomiólisis. Benzodiazepinas (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado clínicamente, se ha observado que voriconazol inhibe el metabolismo de midazolam in vitro (microsomas hepáticos humanos). Por lo tanto, es probable que voriconazol aumente los niveles plasmáticos de benzodiazepinas que sean metabolizadas por el CYP3A4 (midazolam y triazolam) y prolongue el efecto sedante. Se recomienda considerar un ajuste de la dosis de las benzodiazepinas durante la administración concomitante. Alcaloides de la vinca (sustratos del CYP3A4): Aunque no se ha estudiado, voriconazol puede aumentar los niveles plasmáticos de los alcaloides de la vinca (p. ej.: vincristina y vinblastina) y producir neurotoxicidad. Prednisolona (sustrato CYP3A4): Voriconazol aumentó la Cmáx y el AUCt de prednisolona (dosis única de 60 mg) alrededor de un 11% y 34%, respectivamente. No se recomienda realizar ajuste de dosis. Digoxina (transporte mediado por la P-glicoproteína): Voriconazol no tuvo ningún efecto significativo sobre la Cmáx y el AUCt de digoxina (0,25 mg una vez al día). Acido micofenólico (sustrato de la UDP-glucuronil transferasa): Voriconazol no tuvo efecto sobre la Cmáx y el AUCt del ácido micofenólico (dosis única de 1 g). AINEs (sustratos del CYP2C9): Voriconazol aumentó la Cmáx y el AUC de ibuprofeno (dosis única de 400 mg) en un 20% y en un 100%, respectivamente. Voriconazol aumentó la Cmáx y el AUC de diclofenac (dosis única de 50 mg) en un 114% y un 78%, respectivamente. Se recomienda monitorear los eventos adversos y la toxicidad relacionados con los AINEs. Puede ser necesario ajustar la dosis de los AINEs. Interacciones bidireccionales: Fenitoína (sustrato del CYP2C9 y potente inductor del CYP450): Debe evitarse la administración concomitante con voriconazol y fenitoína a menos que el beneficio sea superior al riesgo. La administración de fenitoína (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx y el AUCt de voriconazol en un 49% y 69%, respectivamente. La administración de voriconazol (400 mg dos veces al día, ver Dosificación) aumentó la Cmáx y el AUCt de fenitoína (300 mg una vez al día) alrededor de un 67% y un 81%, respectivamente. Se recomienda realizar un control cuidadoso de las concentraciones plasmáticas de fenitoína cuando se administre junto con voriconazol. Se puede administrar fenitoína con voriconazol si la dosis de mantenimiento de voriconazol se aumenta a 5 mg/kg por vía intravenosa dos veces al día o de 200 mg a 400 mg por vía oral dos veces al día (de 100 mg a 200 mg administrados por vía oral dos veces al día en pacientes con un peso inferior a 40 kg). Ver Dosificación. Rifabutina (inductor potente del CYP450): Debe evitarse la administración concomitante de voriconazol y rifabutina a menos que el beneficio sea superior al riesgo. Rifabutina (300 mg una vez al día) disminuyó la Cmáx y el AUCt de voriconazol a la dosis de 200 mg dos veces al día en un 69% y un 78%, respectivamente. Durante la administración concomitante con rifabutina, la Cmáx y el AUCt de voriconazol a la dosis de 350 mg dos veces al día fueron un 96% y un 68% respecto a los niveles alcanzados cuando se administró sólo a la dosis de 200 mg dos veces al día. La Cmáx y el AUCt de voriconazol a la dosis de 400 mg dos veces al día fueron un 104% y un 87% más altos, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos con la administración aislada de voriconazol a la dosis de 200 mg dos veces al día. Voriconazol a una dosis de 400 mg dos veces al día incrementó la Cmáx y el AUCt de rifabutina en un 195% y un 331%, respectivamente. Si la administración concomitante de rifabutina y voriconazol está justificada, la dosis de mantenimiento de voriconazol se puede incrementar a 5 mg/kg por vía intravenosa, dos veces al día, o de 200 mg a 350 mg por vía oral, dos veces al día (de 100 mg a 200 mg por vía oral, dos veces al día en pacientes con peso inferior a 40 kg) (ver Dosificación). Se recomienda controlar cuidadosamente el recuento total de células sanguíneas y los eventos adversos a rifabutina (p.ej.: uveítis) cuando se administra concomitantemente rifabutina con voriconazol. Omeprazol (inhibidor del CYP2C19; sustrato del CYP2C19 y CYP3A4): La administración de omeprazol (40 mg una vez al día) aumentó la Cmáx y el AUCt de voriconazol en un 15% y un 41%, respectivamente. No se recomienda el ajuste de dosis de voriconazol. La administración de voriconazol aumentó la Cmáx y el AUCt de omeprazol en un 116% y 280%, respectivamente. Cuando se inicia el tratamiento con voriconazol en pacientes que ya reciben omeprazol, se recomienda reducir a la mitad la dosis de omeprazol. Voriconazol también puede inhibir el metabolismo de otros inhibidores de la bomba de protones que son sustratos del CYP2C19. Anticonceptivos orales: La coadministración de voriconazol con un anticonceptivo oral (1 mg de noretisterona y 0,035 mg de etinilestradiol; una vez al día) en mujeres sanas provocó incrementos de la Cmáx y AUCt del etinilestradiol (36% y 61%, respectivamente) y de la noretisterona (15% y 53%, respectivamente). La Cmáx y AUCt del voriconazol aumentaron en un 14% y 46%, respectivamente. Se espera que los niveles de voriconazol vuelvan a los valores basales durante la semana en la que no se administra el anticonceptivo. Como la relación entre la noretisterona y etinilestradiol permaneció similar durante la interacción con el voriconazol, su actividad de anticoncepción probablemente no estaría afectada. Aunque no se observó aumento de la incidencia de eventos adversos relacionados con la hormona durante el ensayo clínico de interacciones, los niveles más altos de estrógeno y progestágeno podrían producir principalmente náuseas y alteraciones menstruales. No se han estudiado otros anticonceptivos orales que contengan dosis diferentes a las de 1 mg de noretisterona y 0,035 mg de etinilestradiol. Fluconazol (inhibidor del CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): La administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante el Día 1, seguido de 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol oral (400 mg el Día 1, seguido de 200 mg cada 24 horas durante 4 días) a 8 sujetos varones sanos resultó en un incremento en la Cmáx y AUCt de voriconazol, en una media del 57% (IC 9°%: 20%, 107%) y del 79% (IC 90%: 40%, 128%), respectivamente. No se ha establecido qué reducción de dosis/frecuencia de voriconazol y fluconazol podría eliminar este efecto. Se recomienda monitorear los eventos adversos asociados a voriconazol cuando se utiliza voriconazol secuencialmente tras la administración de fluconazol. Indinavir (sustrato e inhibidor del CYP3A4): La administración de indinavir (800 mg tres veces al día) no tuvo efectos significativos sobre la Cmáx, Cmín y el AUCt de voriconazol. La administración de voriconazol no tuvo efectos significativos sobre la Cmáx y el AUCt de indinavir (800 mg tres veces al día). Efavirenz (inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido) (inductor del CYP450; sustrato e inhibidor del CYP3A4): Dosis de efavirenz de 400 mg una vez al día o superiores y dosis estándar de voriconazol no deben ser coadministradas. Una vez alcanzado el estado estable en sujetos sanos (400 mg de efavirenz por vía oral una vez al día administrado concomitantemente con 200 mg de voriconazol dos veces al día), efavirenz disminuyó la Cmáx en estado estable y AUCt de voriconazol en un promedio de 61% y 77%, respectivamente. En el mismo estudio, voriconazol, una vez alcanzado el estado estable en sujetos sanos, aumentó la Cmáx en estado estable y el AUCt de efavirenz en un promedio de 38% y 44%, respectivamente. En un estudio independiente en voluntarios sanos, con dosis de 300 mg de voriconazol dos veces al día en combinación con dosis bajas de efavirenz (300 mg una vez al día) no se alcanzó una exposición suficiente a voriconazol. Tras la administración de 400 mg de voricozanol dos veces al día con 300 mg de efavirenz por vía oral una vez al día, en voluntarios sanos, el AUCt de voricozanol disminuyó en un 7%, y la Cmáx se incrementó en un 23%, en comparación con los valores alcanzados cuando se administra 200 mg de voriconazol dos veces al día sin efavirenz. (El AUCt de efavirenz aumentó en un 17% y la Cmáx fue equivalente en comparación con los valores alcanzados tras la administración de 600 mg de efavirenz una vez al día sin voriconazol). Estas diferencias no se consideraron clínicamente significativas. Cuando el voriconazol es administrado junto con el efavirenz, la dosis de mantenimiento del voriconazol debe aumentarse a 400 mg dos veces al día y la dosis de efavirenz debe disminuirse en un 50%, por ejemplo, a 300 mg una vez al día. Cuando el tratamiento con voriconazol finalice, se restaurará la dosis inicial de efavirenz. Ver Dosificación y Advertencias. Otros inhibidores de la proteasa del VIH (inhibidores del CYP3A4): Estudios in vitro sugieren que voriconazol puede inhibir el metabolismo de los inhibidores de la proteasa del VIH (p.ej.: saquinavir, amprenavir y nelfinavir). Los estudios in vitro también demuestran que los inhibidores de la proteasa del VIH pueden inhibir el metabolismo de voriconazol. Sin embargo, los resultados de la combinación de voriconazol con otros inhibidores de la proteasa del VIH pueden no ser predecibles en humanos sólo a partir de los estudios in vitro. Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes por si apareciese toxicidad y/o pérdida de eficacia durante la administración concomitante de voriconazol e inhibidores de la proteasa del VIH. Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (ITINN) (sustratos e inhibidores del CYP3A4, o inductores del CYP450): Estudios in vitro demuestran que delavirdina puede inhibir el metabolismo de voriconazol. Aunque no se ha estudiado, nevirapina puede inducir el metabolismo de voriconazol. Un estudio in vivo demostró que voriconazol inhibe el metabolismo de efavirenz. La administración de voriconazol puede también inhibir el metabolismo de los ITINN, además de efavirenz. Debe controlarse cuidadosamente a los pacientes durante la administración concomitante de voriconazol e ITINN por si apareciese toxicidad y/o pérdida de eficacia. Se requiere un ajuste de dosis cuando voriconazol y efavirenz se administren concomitantemente (ver Dosificación y Advertencias). Carcinogénesis, mutagénesis y trastornos de la fertilidad: Estudios toxicológicos con dosis-repetidas de voriconazol indicaron que el hígado es el órgano diana de la toxicidad. La hepatotoxicidad ocurrió a exposiciones plasmáticas similares a las obtenidas con dosis terapéuticas en humanos, al igual que con otros fármacos antifúngicos. En ratas, ratones y perros, voriconazol indujo también cambios adrenales mínimos. Los estudios convencionales de seguridad farmacológica, genotoxicidad o potencial carcinogénico, no han revelado un riesgo especial para los humanos. En estudios de reproducción, voriconazol demostró ser teratogénico en ratas y embriotóxico en conejos con exposiciones sistémicas equivalentes a las obtenidas en humanos con dosis terapéuticas. En el estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas expuestas a dosis más bajas que las terapéuticas en humanos, voriconazol prolongó la duración de la gestación y del parto y originó distocia, con la consecuente mortalidad materna y menor supervivencia perinatal de las crías. Los efectos sobre el parto están probablemente mediados por mecanismos específicos en cada especie, implicando reducción de los niveles de estradiol, y son consistentes con los observados con otros fármacos antifúngicos azólicos. Embarazo y lactancia: Embarazo: No se dispone de datos adecuados sobre la utilización de VFEND en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad sobre la reproducción. Se desconoce el posible riesgo en humanos. VFEND no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen claramente a los riesgos potenciales para el feto. Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar siempre métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento. Lactancia: No se ha investigado la excreción de voriconazol en la leche materna. Debe interrumpirse la lactancia al comienzo del tratamiento con VFEND. Efectos sobre la capacidad para conducir y operar maquinarias: VFEND puede ejercer una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La administración de voriconazol puede producir cambios transitorios y reversibles de la visión, incluyendo visión borrosa, percepción visual alterada/aumentada y/o fotofobia. Los pacientes deben evitar realizar tareas potencialmente peligrosas, como conducir o manejar maquinarias mientras presenten estos síntomas.

Conservación

Conservar a temperatura no mayor a 30°C.

Sobredosis

En los ensayos clínicos hubo 3 casos de sobredosis accidental. Todos ocurrieron en niños, que recibieron hasta cinco veces la dosis intravenosa recomendada de voriconazol. Se comunicó un único evento adverso de fotofobia de 10 minutos de duración. No se conoce ningún antídoto frente a voriconazol. Voriconazol es hemodializado con un clearance de 121 ml/min. En caso de sobredosis, la hemodiálisis puede ayudar a eliminar el voriconazol del organismo. Ante la eventualidad de una sobredosificación concurrir al Hospital más cercano o comunicarse a los Centros de Toxicología: Hospital de Pediatría Ricardo Gutiérrez: (011) 4962-6666/2247. Hospital A. Posadas (011) 4658-7777 / 4654-6648.

Presentación

VFEND 50 mg y 200 mg comprimidos recubiertos: se presenta en envases que contienen 10 comprimidos recubiertos.

Precio y ubicación

Tenemos relaciones con diferentes laboratorios y es posible que Pfizer S.R.L. nos haya dado información que nos permita aclararte ¿dónde se consigue VFEND? o ¿cuánto cuesta VFEND?. Sólo déjanos un comentario abajo o envíanos un mensaje usando nuestra sección de contacto.